隆 云，劉大為

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 100730

戰(zhàn)國時期，哲學家公孫龍?zhí)岢隽艘粋€著名的哲學問題——“白馬非馬”，曰：“馬者，所以命形也。白者，所以命色也。命色者，非命形也，故曰白馬非馬?！币虼?，可以說Sepsis并非感染(infection)！美國感染病學會(Infectious Disease Society of America，IDSA)關于2016年版的“拯救Sepsis運動(Surviving Sepsis Campaign，SSC)”指南“Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock”[1]與SSC分歧的核心，即是未真正區(qū)分“infection” 與“Sepsis”的內(nèi)在差別，導致了對SSC指南的誤讀。

1 如何鑒別Sepsis和非感染性疾病綜合癥

IDSA認為，2016年版SSC指南中Sepsis 回避了診斷感染的困難，未說明在診斷Sepsis之前如何診斷感染，也未說明器官衰竭是否與Sepsis相關。為了說明感染診斷的重要性，Klein Klouwenberg等[2]還發(fā)表了一項事后分析研究，入院最初懷疑Sepsis的2579例患者中，最終有13%的患者被排除，僅有1/3最終確診感染，即多數(shù)診斷Sepsis的患者，最后并不存在感染。然而臨床診斷本身存在不同診斷層級，可分為擬診、臨床診斷和確診。有意思的是，此篇研究中最終仍有30%的患者僅擬診為感染，25%的患者僅臨床診斷為感染。故臨床多數(shù)情況下，尤其是Sepsis，診斷感染并非沒有可能性，而是缺乏獲得確診的必要證據(jù)。

Sepsis雖然源于感染但不同于感染。 “Sepsis”一詞的古希臘語原意是指腐爛，相當于英文decay。希波克拉底認為Sepsis是指組織破潰引起全身疾病、惡臭而最終死亡的這一過程。IDSA關注的是感染，而SSC更多關注的是Sepsis。后者不僅限于感染，而是強調(diào)由感染導致的器官損傷和最終患者死亡的連續(xù)過程?！兜谌鍿epsis與感染性休克定義國際共識》(下文簡稱Sepsis 3.0)將Sepsis定義為機體對感染反應失調(diào)而導致危及生命的器官功能障礙[3],強調(diào)Sepsis是器官功能障礙，且處于危及生命的狀態(tài)，而感染僅是觸發(fā)的因素。從此角度來說，Sepsis指的是重癥感染狀態(tài)，而重癥感染并非感染。弄清感染和Sepsis這兩個概念的差異，深入理解二者關注點的不同，才能理解其分歧的由來。

更為關鍵的問題在于，臨床懷疑感染的患者存在明確急性器官功能損害時，是應立即開始抗感染治療還是繼續(xù)等待感染確證呢？答案是明確的，器官衰竭治療具有時效性，任何診斷和治療的延遲(以小時為單位)均會導致患者預后明顯惡化。有資料證實，對于Sepsis患者，抗感染治療的起始時間與患者死亡率明確相關，每延遲1 h，患者的死亡率均明顯升高[4]。鑒于當前感染診斷技術還不能做到床旁實時，早期識別Sepsis變得十分困難。早期識別工作不應僅在重癥病房內(nèi)推進，更為重要的是，應在急診分診和普通病房篩查中推進。Sepsis延遲診斷可能會使患者面臨極大的死亡風險，此時不能苛責臨床一線醫(yī)生是否能在床旁第一時間給出確定的感染診斷或反復斟酌器官損傷是否由感染導致；相反，應鼓勵臨床一線醫(yī)生早期識別Sepsis，盡早啟動治療。

2 經(jīng)驗性抗感染治療的起始時間

SSC指南要求，診斷Sepsis后1 h內(nèi)應開始應用抗菌藥物[5]。而IDSA認為，由于此時不能確認感染診斷，易將抗菌藥物應用于非感染患者；同時，“1 h內(nèi)”如何界定亦不明確。

針對此問題，其實SSC指南和Sepsis 3.0已經(jīng)進行了很好的闡述。其關鍵點在于Sepsis的早期識別，即篩查流程。臨床醫(yī)生根據(jù)個人經(jīng)驗去評估患者，一旦懷疑感染即“疑似”感染應即刻評估器官功能狀態(tài)。在急診或普通病房，可進行快速序貫性器官衰竭評分(quick sequential organ failure assessment，qSOFA),即評估患者的呼吸頻率、收縮壓和意識狀態(tài)，如果3個指標中有兩個陽性即可懷疑為Sepsis，此時應與ICU一樣評估SOFA評分，如SOFA評分較先前qSOFA基礎值增加≥2分即診斷為Sepsis[2]。此流程將診斷和起始治療權利還給了臨床一線醫(yī)生，促進了Sepsis的早期診斷和治療。

診斷Sepsis后，需經(jīng)驗性給予抗菌藥物，要求普通病房或急診3 h內(nèi)給入，而ICU要求1 h內(nèi)給入。如何實現(xiàn)上述速度呢？一方面需要對臨床醫(yī)護人員關于感染及Sepsis診斷標準進行培訓，而更為關鍵的是界定上述時間段的起點和終點。終點常定義為起始輸入正確抗菌素的時間點，起點即診斷Sepsis的零點。篩查感染的零點聯(lián)合參照輸入抗菌藥物和送檢體液標本的時間點，先者為感染的零點，即如果先給予抗菌藥物，則送檢要求在其后24 h內(nèi)執(zhí)行；如果先送檢，抗菌藥物則要求在其后72 h內(nèi)輸入。篩查Sepsis的零點是在發(fā)現(xiàn)感染的基礎上，SOFA較qSOFA基礎值增加≥2分的時間點。在電子警示系統(tǒng)尚未成形時，Sepsis的篩查主要依賴于臨床一線醫(yī)護人員[6]。篩查陽性由臨床診斷感染和發(fā)現(xiàn)器官功能障礙兩個部分組成。臨床診斷感染需熟練掌握不同部位感染的診斷標準，然而更為重要的是及時發(fā)現(xiàn)器官功能障礙。與早期預警評分、全身炎癥反應評分和qSOFA等床旁易評估指標不同的是，SOFA評分更依賴于血氣、血常規(guī)、肝腎功能等實驗室檢查指標[3,7- 8]。在臨床實踐中應重點培訓臨床一線醫(yī)護人員熟練掌握SOFA指標，及時進行檢測并盡快獲取檢查數(shù)據(jù)，以增加篩查準確度和敏感度。一項以護理為導向的研究中，護士每天工作開始前2 h對患者進行Sepsis篩查，為期一個月，結果發(fā)現(xiàn)245例患者中39例陽性，改變了其中40%～50%患者的臨床醫(yī)療行為，如使用抗菌藥物、留取血培養(yǎng)、液體復蘇、檢測乳酸和轉(zhuǎn)入ICU等[9]。通過此類活動，可促進護理人員對篩查的理解，培訓更多人員成為院內(nèi)Sepsis識別專家，不僅改進了工作流程，更為重要的是改善了患者的預后[10]。研究發(fā)現(xiàn)，嚴格執(zhí)行標準化篩查歷程，將每天至少多挽救一例患者的生命[11]。未來電子警示系統(tǒng)的推進及其與人工篩查的有機結合，將使重癥感染篩查可能達到實時客觀。

3 血培養(yǎng)與中心導管問題

SSC指南推薦，如懷疑Sepsis，在不延誤抗菌藥物使用的前提下應常規(guī)進行包括血培養(yǎng)在內(nèi)的所有懷疑部位的微生物標本送檢，其中至少包括兩套血培養(yǎng)；如不懷疑導管相關血流感染，血培養(yǎng)可以來自穿刺的外周靜脈，或者一根導管的不同管腔；當懷疑導管相關血流感染時，血培養(yǎng)至少應一套來自導管，一套來自外周靜脈，且不排除拔除導管。IDSA認為SSC指南中所說的兩套血培養(yǎng)依據(jù)不足，在懷疑導管相關血流感染面臨多個導管腔或多根導管時，指南并未說明應從哪根導管或哪個導管腔留取血培養(yǎng)；同時，應在面臨頑固性休克、難治病原微生物及持續(xù)菌血癥時才能拔除導管，而非僅僅是懷疑感染時就拔除導管。

首先關于血培養(yǎng)量的問題，Cockerill等[12]在對163例血培養(yǎng)陽性的患者研究中發(fā)現(xiàn)，1套血培養(yǎng)檢出率僅能達到65%，2套可達80%，3套才能達到96%。Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)，為了達到99%的檢出率，甚至需要4套血培養(yǎng)。為了配合當前檢驗技術，從目前臨床可操作性看，2套血培養(yǎng)可行性更好。至于應從哪個導管取血進行培養(yǎng)，即便是IDSA的導管相關血流感染指南中也并未明確給出。而在SSC指南中指出，不推薦盲目從所有位置留取培養(yǎng)，留取培養(yǎng)的決定權應源自治療團隊的仔細分析，而分析時間建議在不影響起始抗菌藥物使用的前提下可長達45 min。關于拔除導管時機問題，IDSA指南對此更為謹慎，其推薦了一攬子拯救方案，短期留置導管僅在毒力強的革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌、腸球菌、真菌、分枝桿菌等菌血癥時才能立即拔除[14]；然而，SSC指南明確指出病灶清除是治療Sepsis的關鍵措施，因此推薦任何血管內(nèi)植入物，一旦懷疑感染應迅速拔除[5]，這是因為中心靜脈導管常常是Sepsis或感染性休克的起源，且權衡風險與收益比，拔除導管往往是最經(jīng)濟有效的治療。在一項真菌血癥的研究中，拔除導管是影響患者預后的保護因素[15]。

4 聯(lián)合治療與多藥治療

SSC指南將臨床應用抗菌藥物的方式進行了歸類和命名，其中清晰地闡述了聯(lián)合治療和多藥治療的概念。SSC認為聯(lián)合治療是指在明確或疑似某種病原微生物感染時，使用多種抗菌藥物的不同作用機制以加速該微生物的清除；多藥治療是指在經(jīng)驗性治療面臨未知病原菌為達廣泛覆蓋或在聯(lián)合治療面臨明確病原菌為加速病原菌清除時，而采取的多種抗菌藥物治療。多藥治療應包括聯(lián)合治療。而IDSA認為這兩個概念易混淆，且無強力數(shù)據(jù)支持針對一種病原微生物使用兩種抗菌藥物聯(lián)合治療有益。實際上，SSC指南已對經(jīng)驗性聯(lián)合治療進行了限制，其曾在2012年對合并粒缺發(fā)熱Sepsis患者推薦經(jīng)驗性聯(lián)合抗菌藥物治療，但在2016年根據(jù)最新薈萃分析結果，僅對合并感染性休克患者推薦經(jīng)驗性聯(lián)合治療，對非休克的粒缺患者不再推薦聯(lián)合治療[16]。雖然Brunkhorst等[17]的前瞻性隨機對照研究證實單藥不比聯(lián)合治療療效差，但其研究對象并非感染性休克患者。SSC指南更傾向于薈萃分析的研究結果，并強調(diào)啟動經(jīng)驗性聯(lián)合治療在當患者初始癥狀改善后，推薦降階梯治療。

5 降鈣素原的地位

兩個學會均注意到在Sepsis抗菌藥物管理中，降鈣素原(procalcitonin，PCT)的地位明顯提高。2016年版SSC指南中增加了一條推薦，即可以監(jiān)測 PCT水平以縮短Sepsis患者使用抗菌藥物的時間。然而IDSA仍認為SSC指南應推薦使用PCT而非只是“可以監(jiān)測”。雖然最近一項來自荷蘭的大規(guī)模多中心研究[18]發(fā)現(xiàn)，PCT導向抗菌藥物治療療程可縮短抗菌藥物治療時間并改善患者預后，但先前的薈萃研究[19]卻不支持PCT對療程和患者預后的影響。而SSC指南更看重薈萃研究的結果，納入荷蘭這項最新研究能否改變薈萃分析的結果目前仍未可知。因此，SSC指南僅推薦“可以監(jiān)測”而非“應該使用”。

6 藥代/藥效動力學

SSC指南推薦，Sepsis或感染性休克患者抗菌藥物的使用劑量，應基于目前公認的藥代/藥效動力學原則以及每種藥物的特性進行優(yōu)化。然而IDSA仍然要求SSC指南應指出如何進行優(yōu)化，如何給予起始負荷劑量和維持劑量。

需要指出的是，Sepsis患者的病情非常復雜，藥物分布容積、清除率、結合率等受到藥物特征、器官功能、血流動力學狀態(tài)、體外循環(huán)等多種因素影響，目前既無充足證據(jù)，也無任何指南給出明確的推薦意見[20]。如抗菌藥物初始劑量需要計算表觀分布容積和目標藥物濃度，表觀分布容積受到液體復蘇、液體移動等因素的影響，而藥物濃度又受到給藥方式、代謝方式、清除方式等因素的影響，很難進行精確的計算，實時治療濃度監(jiān)測可能是解決途徑，然而監(jiān)測的頻率和方法目前很難給出推薦意見。

7 是否應短暫預防性使用抗菌藥物？

SSC指南提出，對于非感染原因引起的嚴重炎癥狀態(tài)，即使是重癥胰腺炎、燒傷等，也不推薦預防性持續(xù)應用全身抗菌藥物[5]。這源于一些薈萃分析質(zhì)疑對燒傷和重癥胰腺炎患者持續(xù)使用抗菌藥物預防的益處[21- 22]。其實這個意見的推薦級別為最佳臨床實踐聲明(best practice statement,BPS)。這是2016年版指南的特征，針對一些臨床雖然缺乏證據(jù)，但屬于實踐中低風險的常識問題，給出強烈支持的推薦意見。

IDSA對SSC指南中的“持續(xù)”一詞提出了質(zhì)疑，指出無感染即無使用抗菌藥物的指征。SSC指南中推薦意見的序文指出，某些特殊的有創(chuàng)操作前短暫應用抗菌藥物可能有益，雖然目前并無充足的證據(jù)。

8 抗菌藥物使用療程

IDSA指出，SSC指南中關于Sepsis應用抗菌藥物7～10 d過于簡單，應該看到最近在腹腔感染、社區(qū)肺炎等方面的進展。然而SSC指南顯然注意到了這一點，其后兩條推薦意見中分別強調(diào)了何時應延長抗菌藥物使用療程(如金黃色葡萄球菌菌血癥、真菌及病毒感染、粒缺等免疫缺陷)，何時應縮短療程(如病灶去除的腹腔感染、社區(qū)肺炎、院內(nèi)獲得性肺炎、急性腎盂腎炎等)，并指出最多可縮短至4 d[23- 26]。

9 小結

SSC指南是美國重癥醫(yī)學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)、歐洲重癥醫(yī)學會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)以及國際Sepsis論壇重癥感染專家共同智慧的結晶，從2004年第一次提出以來，每4年更新一次。指南以循證醫(yī)學為依據(jù)，根據(jù)最新重癥醫(yī)學領域臨床研究進展，采用Grade證據(jù)分級提出推薦意見。2016年版SSC指南包含來自25個國際重癥感染組織的55名專家根據(jù)655篇參考文獻提出的93條推薦意見，其中32條為強烈推薦、39條為弱推薦，18條為最佳臨床實踐推薦、4條為未形成推薦意見。內(nèi)容涉及液體復蘇、感染篩查、血管活性藥物應用、初始抗菌藥物治療、機械通氣、營養(yǎng)等21個領域[9]，字斟句酌，具有顯著的循證醫(yī)學特征。

同時2016年版Sepsis和感染性休克的臨床診斷標準是SCCM及ESICM委派的19名擁有重癥感染病理生理研究、臨床試驗及流行病學專業(yè)背景的專家， 通過電子病歷資料分析、文獻評閱及投票達成的專家共識。電子病歷涵蓋美國匹茲堡大學醫(yī)學中心10家醫(yī)院2010年1月1日至2012年12月31日疑似感染的130萬例患者，以及706 399例來自美國其他醫(yī)院和美國以外醫(yī)院的患者。文獻評閱主要是對發(fā)表于1992年1月1日至2015年12月25日的臨床研究進行薈萃分析[27- 28]，然后用德爾菲法對這些結果進行匿名投票， 以達成共識性意見，最后將共識性意見發(fā)送給國際相關專業(yè)的學會或組織，以獲取支持。遺憾的是，在與IDSA的溝通中未達成共識。期望這樣的分歧是不同學會對Sepsis認知的差異，是促進不同學科溝通和學術良性發(fā)展的正能量。

Sepsis是重癥醫(yī)學關注的熱點問題，其不同于普通感染，是感染誘發(fā)的機體反應失調(diào)而導致危及生命的器官功能障礙。Sepsis治療具有時效性，延遲治療將明顯危及患者生命，因此起始治療從疑似開始。培訓臨床一線醫(yī)護人員Sepsis概念、診斷及篩查流程，從接診開始進行篩查，有利于早期發(fā)現(xiàn)Sepsis患者，早期開始治療。Sepsis概念及治療理念來源于臨床大數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學的支持，又用于臨床研究和實踐，并不斷更新。爭議是學術的特征，期待其他相關學科能逐步接受重癥醫(yī)學的工作理念，盡早取得共識，以促進學術的良性發(fā)展。