精神分裂癥(Schizophrenia)是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類(lèi)重性精神疾??；主要發(fā)病于青壯年，全球患病率約為1%～1.5%。精神分裂癥臨床癥狀非常復(fù)雜，主要分為陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能缺陷。目前其病因和發(fā)病機(jī)制雖未完全闡明，但是目前普遍認(rèn)為精神分裂癥是一組與神經(jīng)發(fā)育和環(huán)境有關(guān)的多基因遺傳病。研究表明免疫系統(tǒng)在精神分裂癥發(fā)病中起著重大作用[1]，感染和自身免疫過(guò)程會(huì)影響精神分裂癥的發(fā)病。精神分裂癥患者可觀察到的免疫系統(tǒng)的改變包括大腦和腦脊液炎癥反應(yīng)及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、血腦屏障的異常、腦脊液細(xì)胞因子增加、T細(xì)胞激活等[2,3]。而補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體免疫重要的組成部分，幫助抵御各種各樣的外來(lái)微生物入侵及繁殖。在精神分裂癥患者中可觀察到補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)和生物合成的異常。相應(yīng)的，一些研究指出補(bǔ)體經(jīng)典途徑的功能缺陷導(dǎo)致的自身免疫改變和細(xì)胞異常凋亡可能會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥[4]。

補(bǔ)體系統(tǒng)是存在于正常人或者高等動(dòng)物血清中的一組非特異性血清白蛋白(主要成分是β球蛋白)。補(bǔ)體系統(tǒng)有三條補(bǔ)體激活途徑：經(jīng)典激活途徑、替代激活途徑和凝集素途徑。機(jī)體對(duì)補(bǔ)體激活有嚴(yán)密的調(diào)節(jié)機(jī)制，以維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，補(bǔ)體遺傳缺陷和過(guò)度活化可以導(dǎo)致多種免疫病理的發(fā)生發(fā)展。但關(guān)于補(bǔ)體系統(tǒng)在精神分裂癥中發(fā)揮怎樣的作用至今還沒(méi)有得到廣泛的研究。目前關(guān)于精神分裂癥的補(bǔ)體研究，大多集中在研究整條途徑補(bǔ)體總的溶血活性，而較少研究單一補(bǔ)體成分。這可能與補(bǔ)體成分繁多和補(bǔ)體的作用復(fù)雜有關(guān)[5～8]。本文主要對(duì)精神分裂癥和補(bǔ)體系統(tǒng)三條激活途徑之間的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 精神分裂癥與經(jīng)典激活途徑

補(bǔ)體經(jīng)典途徑指以抗原-抗體復(fù)合物為主要激活物,由C1啟動(dòng)激活,順序活化C1r、C1s、C2、C3、C4，使補(bǔ)體固有成分C1～C9發(fā)生酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程的補(bǔ)體激活途徑。在三條激活途徑中，經(jīng)典途徑的活性對(duì)補(bǔ)體總?cè)苎钚云鹬鴽Q定性的作用，大約占85%[5]。

1.1 總?cè)苎钚?早期Spivak B等[9]的研究表明慢性精神分裂癥患者總?cè)苎钚?CH50)較正常人群降低，之后又有報(bào)道指出CH50在兩組人群中并沒(méi)有明顯差異[10]。Hakobyan S等[11]的研究則表明與正常人群相比，精神分裂癥患者CH50基本不變，其中C1、C3和C4活性升高，而C2溶血活性下降。精神分裂癥組C1、C3、C4溶血活性分別比健康對(duì)照組高1.71倍、2.01倍和1.38倍。然而C2的溶血活性在精神分裂癥組卻比健康對(duì)照組低1.94倍，這可能是導(dǎo)致其研究結(jié)果中總體溶血活性基本不變的原因。然而近幾年的研究更多的是發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中CH50升高，雖然大多數(shù)測(cè)定的CH50 升高數(shù)值并沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但值得注意的是，有一項(xiàng)研究表明緩解期精神分裂癥患者CH50顯著升高[5]。

1.2 各補(bǔ)體成分 關(guān)于補(bǔ)體因子C1、C2、C3、C4之間的研究也存在不同程度的差異。但是大部分和Mayilyan KR等[4]的研究結(jié)果相似，即精神分裂癥患者經(jīng)典途徑補(bǔ)體C1、C3、C4溶血活性升高。另外疾病不同時(shí)期補(bǔ)體因子水平也不相同,早期研究表明C3溶血活性在精神分裂癥慢性期是下降的，而在急性期或者緩解期是正常的。更有報(bào)道指出C3、C4活性在精神分裂癥患者中都是正常的[11]。還有一些研究顯示急性期補(bǔ)體C4活性高于緩解期，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而補(bǔ)體C3水平則相反，急性期低于緩解期但差值不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外有研究指出：與健康對(duì)照組相比，慢性精神分裂癥群體有明顯的經(jīng)典路徑功能活動(dòng)的活躍[4,5,11,12]。

1.3 抗精神病藥的影響作用 有一項(xiàng)關(guān)于抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者經(jīng)典途徑活性影響的研究表明：抗精神病藥治療組和非藥物治療組之間補(bǔ)體總?cè)苎钚院虲1、C2、C4的活性之間沒(méi)有明顯差別[11]。但是C3活性抗精神病藥治療組是非藥物治療組的2.17倍[11]。Spivak B等[9]比較20例從未服藥的精神分裂癥患者與37例健康對(duì)照之間的溶血活性差別，發(fā)現(xiàn)從未服藥的精神分裂癥患者總體溶血活性低于健康對(duì)照組，而采取氟哌啶醇治療的精神分裂癥患者與未服藥組患者之間沒(méi)有觀察到明顯的數(shù)據(jù)差異，之后的很多研究也表明抗精神病藥對(duì)補(bǔ)體總?cè)苎钚院透餮a(bǔ)體成分溶血活性沒(méi)有顯著的影響[13]，也有少數(shù)研究認(rèn)為抗精神病藥治療組精神分裂癥患者溶血活性有一定的增加趨勢(shì)[5]。

精神分裂癥患者經(jīng)典途徑各補(bǔ)體成分活性及總體溶血活性的變化暫時(shí)還沒(méi)有達(dá)成完全統(tǒng)一的結(jié)果，這可能與試驗(yàn)方法測(cè)定各成分敏感度不同和患者所處的疾病階段不同有關(guān)。盡管如此，還是可以從這些研究中得出這樣一個(gè)結(jié)論：精神分裂癥患者經(jīng)典途徑補(bǔ)體活性有所提升。至于抗精神病藥物影響，雖然多數(shù)結(jié)果提示抗精神病藥對(duì)經(jīng)典途徑?jīng)]有影響或者稍微增加補(bǔ)體活性但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是抗精神病藥對(duì)于經(jīng)典途徑總?cè)苎钚院透餮a(bǔ)體成分的溶血活性所起的作用還是應(yīng)該得到重視，現(xiàn)階段導(dǎo)致數(shù)據(jù)研究結(jié)果不一致的原因多種多樣，在后續(xù)研究中可以通過(guò)擴(kuò)大樣本量，統(tǒng)一研究標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化人群分層，規(guī)范納入標(biāo)準(zhǔn)等一系列舉措來(lái)深入研究。

2 精神分裂癥和替代途徑

替代途徑又稱(chēng)旁路途經(jīng)，指不依賴(lài)于抗體，而是細(xì)菌、真菌或病毒感染細(xì)胞等激活物直接激活C3，由B因子、D因子和備解素參與形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因其不需抗體即可激活補(bǔ)體，故在感染早期即可發(fā)揮作用，是最早出現(xiàn)的補(bǔ)體激活途徑[5,6]。替代途徑在精神分裂癥中的研究比較少，現(xiàn)有的研究基本集中在補(bǔ)體C3溶血活性(C3H50)和替代途徑總?cè)苎钚?AH50)上。具有多種功能的補(bǔ)體C3是經(jīng)典途徑重要組成部分，也是三條激活途徑的匯集點(diǎn)。更重要的一點(diǎn)C3是替代途徑的起始點(diǎn)[13～16]，所以大多數(shù)人研究AH50和C3H50以評(píng)估精神分裂癥患者替代途徑補(bǔ)體活性。

Boyajyan A等[17]比較精神分裂癥抗精神病藥治療組、非藥物治療組和正常對(duì)照組之間血清AH50平均活性，結(jié)果藥物治療組和非藥物治療組AH50平均活性都大于正常對(duì)照。此外，抗精神病藥治療組較非藥物治療組AH50升高。C3H50也大致如此。他們認(rèn)為C3H50和AH50之間存在極大的關(guān)聯(lián)。因?yàn)闇y(cè)定的經(jīng)典途徑活性在正常范圍內(nèi)，C3H50和AH50在精神分裂癥患者升高即表明替代途徑活性上調(diào)。他們根據(jù)研究數(shù)據(jù)推測(cè)增高的C3上調(diào)替代途徑總?cè)苎钚?。除此之外，藥物治療組和非藥物治療組AH50和C3H50的區(qū)別表明抗精神病藥有激活替代途徑的作用[17，18]。

然而在一年之后 Li Y等[13]的研究則與之完全相反，他們的研究表明替代途徑活性在未服藥組明顯低于健康組和藥物治療組，這昭示著精神分裂癥患者替代途徑不活躍。他們發(fā)現(xiàn)在氯氮平治療組，治療后替代途徑活性有大幅度提升，但是仍低于對(duì)照組，這提示氯氮平在一定程度上提高了患者替代途徑活性。但是在氯丙嗪治療組，沒(méi)發(fā)現(xiàn)替代途徑活性有較大提升。在基本排除補(bǔ)體通路失調(diào)是由抗精神病藥物引起后，認(rèn)為替代途徑的補(bǔ)體活性下降可能是精神分裂癥的共同特征。

這兩項(xiàng)研究結(jié)果之所以完全相反，可能是下列原因造成的：(1)研究方法差異；(2)人口分層、診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本大小的不一致；(3)補(bǔ)體活性可能經(jīng)歷動(dòng)態(tài)變化。

3 精神分裂癥與凝集素途徑

凝集素途徑又稱(chēng)MBL(Manose-binding Lectin)途徑，除識(shí)別機(jī)制與經(jīng)典途徑不同之外，后續(xù)過(guò)程基本相同。是由血漿中甘露糖結(jié)合的凝集素(Manose-binding Lectin ,MBL),識(shí)別多種病原微生物表面的甘露糖或者N氨基半乳糖， MBL在特定條件下結(jié)合多種病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，導(dǎo)致MBL相關(guān)的3類(lèi)同源的絲氨酸蛋白酶：MASP-1，MASP-2，MASP-3，并通過(guò)MASP-2的激活來(lái)調(diào)節(jié)補(bǔ)償機(jī)制的激活，MASP-2激活補(bǔ)體蛋白C2、C4，產(chǎn)生C3活化酶C4b2a[15]。其中MASP-1參與了補(bǔ)體激活的很少一部分。MASP-3在補(bǔ)體激活中起的作用至今仍不太清楚。進(jìn)而活化一系列補(bǔ)體因子，形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程。該途徑對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑有交叉促進(jìn)作用[5,15,16,19,20]。

Mayilyan KR等[21,22]在精神分裂癥患者和健康對(duì)照組人群中，測(cè)定MBL水平和MBL相關(guān)絲氨酸蛋白、MASP-2和MASP-1的濃度，發(fā)現(xiàn)MBL和MASP-1活性在兩組之間的變化基本相同。MBL濃度在精神分裂癥組和健康組沒(méi)有明顯差別。而MASP-1的濃度雖然在精神分裂癥患者中有所增高，但是沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除此之外,MASP-1和MBL有很大的關(guān)聯(lián)性，沒(méi)有檢測(cè)到MASP-1活性的人群中同樣檢測(cè)不到MBL。MASP-2的含量在精神分裂癥組明顯增高,兩組人群MASP-2活性都和MBL呈正相關(guān)。值得注意的一點(diǎn)是,大部分未檢測(cè)到MBL的人群中能發(fā)現(xiàn)MASP-2，這可能間接表明MASP-2敏感性較高[17]。此后一年,他在慢性精神分裂癥患者急性癥狀加重期中采用相同的參數(shù)進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MBL的水平存在一個(gè)適度的增加，并且MBL-MASP-1與MBL-MASP-2復(fù)合物都有顯著地更高的活性[5,22,23]。

這些研究一方面可以證實(shí)MASP-2確實(shí)在凝集素途徑起著決定性的作用，MASP-1只激活一部分或很小一部分；另一方面提示精神分裂癥患者凝集素途徑的活性是增高的。至于抗精神病藥物對(duì)凝集素途徑活性的作用，從現(xiàn)有研究推測(cè)抗精神病藥物可能對(duì)凝集素途徑不存在影響，比如Li Y等[13]的研究就沒(méi)有觀察到任何有用的改變。

4 展望

目前關(guān)于精神分裂癥和補(bǔ)體系統(tǒng)活性的研究大多集中在整體通路的研究上，但是補(bǔ)體系統(tǒng)的三條通路每一條都成分繁多、激活途徑不同且三者之間有交叉，研究整條通路活性其結(jié)果顯然要受很多因素影響，而且對(duì)結(jié)果之間的分析也很困難，且精神分裂癥有不同的時(shí)期，在這些不同的時(shí)期，補(bǔ)體成分可能經(jīng)歷動(dòng)態(tài)的變化。未來(lái)的研究可以集中在對(duì)不同的疾病時(shí)期單個(gè)補(bǔ)體成分活性的檢測(cè)上，以尋求精神分裂癥患者特定時(shí)期所特有的補(bǔ)體因子的變化，這可能會(huì)為以后精神分裂癥的診斷和治療帶來(lái)全新的視角。