韓宇 張松 綜述 李悅 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匝装Y性疾病，全球患病率為0.25%，是備受關(guān)注的健康問題。研究發(fā)現(xiàn)，與非RA人群相比，RA患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約40%[1]。而RA誘發(fā)的炎癥反應(yīng)與多種心房顫動(dòng)相關(guān)病理生理機(jī)制，如氧化應(yīng)激和心房纖維化等密切相關(guān)[2]?，F(xiàn)就RA誘發(fā)心房顫動(dòng)的可能機(jī)制及抗炎治療對(duì)RA合并心房顫動(dòng)的潛在治療價(jià)值做一綜述。

1 RA合并心房顫動(dòng)的流行病學(xué)

研究表明，RA引發(fā)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化和心肌肥厚。丹麥一項(xiàng)臨床研究納入18 247例RA患者，隨訪4.8年，發(fā)現(xiàn)與性別、年齡相匹配的正常人群相比，RA患者心房顫動(dòng)發(fā)生率增加約40%[1]。Bacani等[3]納入813例RA患者，隨訪20年，發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)累計(jì)發(fā)生率顯著增加，在校正年齡、性別、吸煙和高血壓等危險(xiǎn)因素后該差異仍顯著存在。以上研究表明，與非RA患者相比，RA患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但仍需前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)RA和心房顫動(dòng)發(fā)生間的因果關(guān)系。

2 RA導(dǎo)致心房顫動(dòng)的可能機(jī)制

RA主要的發(fā)病機(jī)制是免疫紊亂，在不同抗原刺激下，細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6、IL-8等顯著增加，從而引起全身炎癥反應(yīng)。RA引起的炎癥反應(yīng)，在心房顫動(dòng)發(fā)生的起始和持續(xù)階段均發(fā)揮直接作用。心房顫動(dòng)患者心房組織病理學(xué)檢查可見淋巴、單核細(xì)胞浸潤(rùn)和鄰近心肌細(xì)胞壞死，提示炎性反應(yīng)直接參與心房顫動(dòng)致病[4]。而RA患者心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)升高的主要原因是心臟結(jié)構(gòu)性損傷和炎癥因子對(duì)心房肌細(xì)胞電傳導(dǎo)的直接影響。

RA引起的全身炎癥反應(yīng)引起心房肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化和心肌肥厚，并導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而誘發(fā)心房顫動(dòng)。研究證實(shí)炎癥反應(yīng)可通過影響細(xì)胞或亞細(xì)胞信號(hào)傳遞，從而直接影響心房電生理。炎性細(xì)胞因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、IL-8和TNF-α等，可引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生，主要病理生理機(jī)制包括心房成纖維細(xì)胞激活、縫隙連接蛋白表達(dá)和功能異常、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)異常[5]。上述病理性異常可促進(jìn)心房異位激動(dòng)形成、減慢傳導(dǎo)速度、增加心房電傳導(dǎo)異質(zhì)性和促進(jìn)折返，最終導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生。此外，全身炎癥反應(yīng)還可同時(shí)誘發(fā)其他多種心血管疾病，如心力衰竭、冠心病和高血壓[6]等。而給予RA原發(fā)病和并發(fā)癥(包括心力衰竭和缺血性心臟病)治療后，心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低，證實(shí)RA所致結(jié)構(gòu)性心臟病是誘發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生的重要原因[3]。然而，校正心血管因素后，發(fā)現(xiàn)RA患者心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)仍高于對(duì)照組人群，提示RA時(shí)全身性炎癥是心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。上述研究均提示RA引起的全身炎癥反應(yīng)是誘發(fā)心房顫動(dòng)的重要機(jī)制之一。

2.1 RA相關(guān)炎癥因子

2.1.1 CRP

研究發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，心房顫動(dòng)患者外周血CRP水平顯著升高，且持續(xù)性心房顫動(dòng)高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者。另一項(xiàng)研究納入402 946例心房顫動(dòng)患者，同樣發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)組血漿CRP水平明顯高于非心房顫動(dòng)組，且基線CRP水平與心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[7]。血漿CRP高水平與電復(fù)律、射頻導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。心房顫動(dòng)患者超敏CRP水平與卒中發(fā)生率、不良心血管事件發(fā)生率(缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡)和死亡率正相關(guān)[8]。而RA患者血漿CRP水平顯著升高，提示CRP可能參與RA相關(guān)心房顫動(dòng)和心血管不良事件發(fā)生。

2.1.2 IL-6和IL-8

IL-6由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，也可通過抑制TNF-α信號(hào)通路和激活I(lǐng)L-10發(fā)揮抗炎作用。薈萃分析提示IL-6水平增高與特發(fā)性心房顫動(dòng)、電復(fù)律和射頻導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)密切相關(guān)。長(zhǎng)期隨訪(>2年)接受抗凝治療的陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)患者，發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平增高是患者不良事件及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。IL-8由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等分泌而來(lái)，其可誘導(dǎo)白細(xì)胞遷移、吞噬，也可激活內(nèi)皮細(xì)胞，并調(diào)節(jié)血小板和血小板間、血小板和白細(xì)胞間相互作用，從而促進(jìn)血栓形成。Liuba等[10]發(fā)現(xiàn)永久性心房顫動(dòng)患者血清IL-8水平顯著高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者和竇性心律者，提示IL-8可直接參與誘發(fā)心房顫動(dòng)。

2.1.3 TNF-α

Cheng等[11]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者血清TNF-α水平顯著高于竇性心律者，且持續(xù)性和永久性心房顫動(dòng)患者血清TNF-α水平顯著高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，提示TNF-α水平與心房顫動(dòng)發(fā)生時(shí)程呈線性關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)，慢性心房顫動(dòng)患者入院時(shí)基線血清TNF-α水平對(duì)遠(yuǎn)期卒中發(fā)生率有預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.2 RA導(dǎo)致心房重構(gòu)的可能機(jī)制

2.2.1 電重構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)與非RA患者相比，RA患者P波離散度(反映竇房結(jié)沖動(dòng)在心房?jī)?nèi)不均一傳導(dǎo)和心房肌內(nèi)折返環(huán)的形成，是敏感和特異的心房顫動(dòng)預(yù)測(cè)因子)顯著增加，并與外周血CRP水平和病程密切相關(guān)[12]。有研究表明，RA患者血漿單核細(xì)胞和炎癥滑膜組織中血管緊張素Ⅱ水平明顯升高，血管緊張素Ⅱ可通過激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的破壞，提示血管緊張素Ⅱ和NF-κB信號(hào)通路參與RA相關(guān)的炎癥反應(yīng)[13]。血管緊張素Ⅱ可激活還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶產(chǎn)生活性氧，活性氧可作為第二信使激活下游信號(hào)分子，活性氧過度增加可引起細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。血管緊張素Ⅱ和活性氧還可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)異常和Ca2+超載，導(dǎo)致心房收縮力降低并激活Ca2+依賴信號(hào)通路[14]。Ca2+超載能夠活化T 細(xì)胞NF，后者能夠抑制L-型鈣通道亞單位基因表達(dá)，導(dǎo)致心房肌細(xì)胞L-型鈣電流密度減少，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，引起心房電重構(gòu)[15]。炎性細(xì)胞因子和活性氧均可激活NF-κB[14]，活化的NF-κB向細(xì)胞核遷移可促進(jìn)炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)。NF-κB還可調(diào)節(jié)Na+通道亞型表達(dá)，導(dǎo)致心房電重構(gòu)，最終誘發(fā)心房顫動(dòng)。

2.2.2 結(jié)構(gòu)重構(gòu)

在RA患者血漿中炎癥因子水平過度升高，導(dǎo)致心肌纖維化，而心房纖維化是心房顫動(dòng)患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的主要病理特征[16]。瓣膜性心房顫動(dòng)患者心房組織中NF-κB活性、血清TNF-α和IL-6水平顯著升高，且與心房膠原容積分?jǐn)?shù)正相關(guān)；持續(xù)性心房顫動(dòng)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、Ⅲ型前膠原和超敏CRP水平均高于竇性心律者，且與左心房容積正相關(guān)。TNF-α可激活TGF-β/Smad2/3信號(hào)通路誘導(dǎo)心房纖維化，還可增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解[17]，以上研究均提示炎癥因子異常升高可導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)后無(wú)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)者，血清炎性標(biāo)志物(超敏CRP和IL-6)水平與術(shù)前相比顯著降低，提示炎癥因子與心房顫動(dòng)發(fā)生互為因果關(guān)系，治療心房顫動(dòng)也可降低全身炎癥反應(yīng)。此外，Ito等[18]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者心房心內(nèi)膜下組織內(nèi)存在炎性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，提示心房顫動(dòng)時(shí)炎癥反應(yīng)與纖維化密切相關(guān)。炎性細(xì)胞因子還可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞凋亡常伴隨成纖維細(xì)胞募集和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)心房纖維化形成和進(jìn)展。

2.2.3 自主神經(jīng)重構(gòu)

自主神經(jīng)重構(gòu)是心房顫動(dòng)發(fā)生和維持的重要基質(zhì)[19]，病理學(xué)檢測(cè)快速起搏誘發(fā)心房顫動(dòng)犬心房組織，發(fā)現(xiàn)β-神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)基因、蛋白表達(dá)和心房肌局部交感神經(jīng)分布密度均顯著上調(diào)，形成心房神經(jīng)重構(gòu)。另有研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)時(shí)心房增大和供血不足，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，而生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43和β神經(jīng)生長(zhǎng)因子等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可發(fā)育和修復(fù)受損神經(jīng)，使受損神經(jīng)再生[19]，其為心房顫動(dòng)時(shí)誘發(fā)自主神經(jīng)重構(gòu)的重要機(jī)制?？傊?，自主神經(jīng)功能失衡可引起心房顫動(dòng)，心房顫動(dòng)又會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)重構(gòu)，從而使心房顫動(dòng)易于維持。Gould等[20]發(fā)現(xiàn)心肌梗死過程中會(huì)產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞，并合成各種各樣的細(xì)胞炎癥因子，激活的炎癥細(xì)胞可通過上調(diào)β神經(jīng)生長(zhǎng)因子引起交感神經(jīng)過度增生，提示炎癥反應(yīng)可通過上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，導(dǎo)致心房組織出現(xiàn)神經(jīng)重構(gòu)，進(jìn)而促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生。由此可見，RA患者全身過度炎癥反應(yīng)及異常升高的炎癥因子，可能是RA患者心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高的重要機(jī)制之一。

3 RA合并心房顫動(dòng)的治療

尚無(wú)RA治療藥物改善心房顫動(dòng)的大型臨床研究，關(guān)于炎癥相關(guān)性心房顫動(dòng)，多數(shù)研究在于評(píng)價(jià)他汀類、糖皮質(zhì)激素、維生素C、維生素E和多不飽和脂肪酸等非特異性抗炎藥物在防治心房顫動(dòng)方面的作用。他汀類藥物除可降脂外，還可改善內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，他汀類藥物降低心房顫動(dòng)誘發(fā)率的作用，已被許多動(dòng)物模型所證實(shí)。圍手術(shù)期給予心臟外科手術(shù)患者他汀類藥物治療，可顯著降低術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率、血清炎癥標(biāo)志物，改善心肌再灌注損傷[21]。Pena等[22]納入17 802例不伴心血管病史患者(低密度脂蛋白<3.38 mmol/L，超敏CRP≥2 mg/L)，隨機(jī)分為安慰劑組和瑞舒伐他汀組，隨訪5年發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組患者血清CRP水平和心房顫動(dòng)發(fā)生率顯著降低。另有薈萃分析顯示他汀類藥物對(duì)心房顫動(dòng)的一級(jí)預(yù)防作用無(wú)效[23]，并且不能降低心臟復(fù)律和射頻導(dǎo)管消融術(shù)后的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率。有研究發(fā)現(xiàn)中等劑量糖皮質(zhì)激素能夠降低射頻導(dǎo)管消融術(shù)后患者早期心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率，但低劑量糖皮質(zhì)激素卻無(wú)此作用[24]。薈萃分析提示維生素C可降低心臟外科術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率[25]，維生素C、維生素E和魚油合用有助于防止心臟術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生，但相關(guān)臨床研究數(shù)量仍較少。另有研究發(fā)現(xiàn)，多不飽和脂肪酸不能降低已發(fā)生心房重構(gòu)犬的心房顫動(dòng)誘發(fā)率或陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者復(fù)發(fā)率。薈萃分析顯示短期多不飽和脂肪酸治療也不能降低術(shù)后心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)[26]。

綜上所述，現(xiàn)已證實(shí)許多炎癥生物標(biāo)志物和心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，并已初步闡明了炎癥引起心房顫動(dòng)的分子機(jī)制。慢性全身炎癥反應(yīng)可直接引起心房重構(gòu)，并最終導(dǎo)致心臟電活動(dòng)異常，這可能是RA患者心房顫動(dòng)發(fā)生率顯著增加的主要機(jī)制?，F(xiàn)有證據(jù)提示抑制炎癥反應(yīng)可有效降低RA患者心律失常發(fā)生，但抗炎藥物防治心房顫動(dòng)發(fā)生的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一，在未來(lái)的實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，需進(jìn)一步闡明炎癥反應(yīng)在RA相關(guān)性心房顫動(dòng)發(fā)病中的確切作用及機(jī)制，驗(yàn)證RA患者抗炎治療在心房顫動(dòng)預(yù)防中的有效性。