劉慧 綜述 白冰 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000)

肥胖已成為影響近50億成年人和4 000萬兒童健康的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，是一種慢性炎癥性疾病。脂肪組織不僅以三酰甘油的形式儲存多余的熱量，也會分泌大量的生長因子、細(xì)胞因子和激素，參與人體的能量平衡和代謝調(diào)節(jié)。肥胖患者的脂肪組織通常伴有脂肪細(xì)胞體積的增大和功能障礙的發(fā)生，同時分泌多種細(xì)胞因子和脂肪因子，與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并對血管的形成和功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[1]。堆積在血管周圍的脂肪即血管周圍脂肪組織(PVAT)不僅對血管起機(jī)械支撐作用，還可通過旁分泌或內(nèi)分泌的形式影響著血管的舒張和收縮功能，造成內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能障礙。現(xiàn)主要就PVAT的解剖、病理生理機(jī)制與動脈粥樣硬化、高血壓和冠心病的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性做一綜述。

1 PVAT的概念

1.1 定義及解剖學(xué)

幾乎大部分循環(huán)系統(tǒng)由脂肪組織覆蓋，覆蓋在血管周圍的脂肪稱為PVAT。事實上在嚙齒類動物和人類，PVAT幾乎直接包繞著血管，沒有筋膜將脂肪與血管外膜分開，由于它緊貼血管壁，構(gòu)成了血管的整體層，可以通過局部血管壁滋養(yǎng)血管來完成與血管壁其他層之間的通信，PVAT的活動還可以直接通過旁分泌的方式直接反饋到血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子來調(diào)控局部血管張力，穩(wěn)定血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)。PVAT分為外周血管周圍的脂肪組織和冠狀動脈血管周圍的心外膜脂肪組織(EAT)。

EAT通常是指沉積在心肌和心包膜臟層之間的脂肪組織，包繞并直接接觸心臟血管，主要位于房室溝以及室間溝，沿冠狀動脈一直延伸至心尖部，達(dá)整個心室重量的20%，正常情況下EAT是心臟能量的主要來源，與心肌組織間無筋膜隔離，由冠狀動脈直接供血。同外周血管的PVAT一樣，EAT也具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能，可分泌多種活性物質(zhì)[2]。

1.2 分泌生物活性物質(zhì)

脂肪組織是一個高度活躍的內(nèi)分泌器官，幾乎所有類型的脂肪組織都含有豐富的脂滴、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、膠原纖維、毛細(xì)血管和神經(jīng)細(xì)胞，除了儲存熱量、對臟器有機(jī)械的支撐作用外，還可以分泌多種細(xì)胞因子。

1.2.1 抗炎性脂肪因子

多項研究表明抗炎性脂肪因子與調(diào)節(jié)血管張力、維持血壓及心臟正常的收縮功能密切相關(guān)。PVAT分泌的抗炎性脂肪因子主要包括脂聯(lián)素、腎上腺髓質(zhì)素、網(wǎng)膜素、分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(Sfrp5)。

脂聯(lián)素是20世紀(jì)90年代中期發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的一種特異性蛋白質(zhì)，多項研究表明脂聯(lián)素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化形成、增加胰島素敏感性、調(diào)節(jié)糖脂代謝等多種生物學(xué)效應(yīng)[3-5]。Lynch等[6]研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素是由PVAT釋放的一種抗收縮因子，是通過血管平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的蛋白激酶C通道的激活來對血管張力產(chǎn)生影響。Nosalski等[7]通過對高脂飼養(yǎng)的Wistar大鼠采用微泵持續(xù)輸注脂聯(lián)素的方法，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，增加一氧化氮合成酶磷酸化，恢復(fù)血管氧化還原狀態(tài)和降低PVAT炎癥反應(yīng)，在血管和PVAT中脂聯(lián)素信號通路很可能為動脈粥樣硬化和代謝性疾病的治療提供新的途徑。

腎上腺髓質(zhì)素是一種內(nèi)源性生物活性肽，屬于降鈣素基因相關(guān)肽家族，是一種具有強(qiáng)力擴(kuò)血管和抗氧化作用的肽類激素，具有心血管保護(hù)作用，可通過上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)參與脂肪細(xì)胞能量代謝，改善糖耐量，增加胰島素敏感性[8-10]。

Sfrp5是一種新型抗炎性脂肪因子，于2010年由Ouchi等[11]首次提出。其氨基端為富含半胱氨酸的區(qū)域(CRD)，該結(jié)構(gòu)域與Wnt信號通路中Wnt受體卷曲蛋白的CRD高度同源，因此可競爭性抑制Wnt信號通路的Wnt5a配體，進(jìn)而抑制Wnt非經(jīng)典信號通路的激活。當(dāng)Sfrp5缺乏會導(dǎo)致Wnt5a/JNK非經(jīng)典信號通路的異常激活，進(jìn)而促進(jìn)促炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的釋放，誘發(fā)肥胖相關(guān)性胰島素抵抗。在脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，Wnt5a/JNK信號通路是影響脂肪組織炎癥和全身代謝(炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、膽固醇代謝等)的重要介質(zhì)，而外源性給予Sfrp5可通過抑制Wnt5a/JNK的信號通路，抑制巨噬細(xì)胞的激活，調(diào)控肥胖相關(guān)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，改善脂肪組織炎癥和胰島素抵抗[11-12]。因此Sfrp5有望為糖尿病、動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展提供新的治療靶點。

1.2.2 促炎性脂肪因子

當(dāng)PVAT發(fā)生功能障礙時，則會通過表達(dá)在巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及脂肪細(xì)胞表面的Toll樣受體(TLR)發(fā)揮作用釋放多種炎癥介質(zhì)，包括IL-1、IL-8、IL-6、TNF-α、MCP-1，可以抑制脂聯(lián)素的分泌，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖，氧化應(yīng)激，巨噬細(xì)胞活化，增加炎癥反應(yīng)，增加胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[11,13]。

2 PVAT與心血管疾病

2.1 PVAT與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥的過程，主要包括脂質(zhì)的積累、炎癥細(xì)胞的浸潤、平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移、氧化應(yīng)激以及新生血管的形成等。

生理條件下，PVAT發(fā)揮抗收縮、抗炎的作用，是一種新興的血管功能層，對血管具有保護(hù)作用。相反，肥胖者導(dǎo)致PVAT代謝功能障礙，進(jìn)而使得抗收縮性能損失和炎癥介質(zhì)釋放增加，促進(jìn)氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能障礙[2,14]。

當(dāng)PVAT功能障礙時脂肪組織體積增加，功能失調(diào)，細(xì)胞成分和分子特性改變，血管保護(hù)性脂肪源性舒張因子以及抗炎性脂肪因子脂聯(lián)素產(chǎn)生減少和促炎性因子如抵抗素、瘦素，細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α)和趨化因子[正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(RANTES/CCL5)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1/CCL2)]產(chǎn)生增加。保護(hù)因素如脂聯(lián)素可降低還原型輔酶Ⅱ氧化酶超氧化物的產(chǎn)生和增加血管壁NO的生物利用度，而炎癥(如γ干擾素或IL-17)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和外膜成纖維細(xì)胞中的氧化酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶功能障礙[7]。所有這些事件都將PVAT的功能失調(diào)與血管功能障礙聯(lián)系起來。這些機(jī)制在包括動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和肥胖癥在內(nèi)的許多心血管疾病中具有重要意義，因此在高血壓、動脈粥樣硬化等心血管疾病中，評估PVAT的炎癥狀態(tài)，有利于更好地了解血管病變的早期階段和提出新的治療策略。

2.2 PVAT與高血壓

高血壓是一種復(fù)雜的血管疾病，涉及多種機(jī)制，以血管壁為最終效應(yīng)物，調(diào)節(jié)血壓。PVAT作為一個強(qiáng)大的內(nèi)分泌器官，可以釋放多種血管生物活性物質(zhì)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞對血管壁的張力進(jìn)行調(diào)控，同時還可以調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的收縮、增殖和遷移。肥胖與高血壓之間有顯著的聯(lián)系，但肥胖的代謝狀況如何影響高血壓的發(fā)展尚不清楚，最近一項韓國學(xué)者研究表明與體重正常的代謝健康者相比，肥胖表型和代謝不良表型的患者增加了高血壓的獨立風(fēng)險，指出代謝狀況與肥胖狀況在韓國男性高血壓發(fā)病中起著重要作用[15]。

外界干預(yù)可逆轉(zhuǎn)肥胖引起的PVAT的功能障礙，Aghamohammadzadeh等[16]從嚴(yán)重肥胖者中(n=20)和減肥術(shù)后6個月的患者中(n=15)取出皮下小動脈和PVAT，通過體外肌電圖測定小動脈收縮功能，和用免疫組織化學(xué)分析PVAT形態(tài)，最后發(fā)現(xiàn)減肥術(shù)后6個月的肥胖患者，雖然依然處于肥胖狀態(tài)，但可以觀察到術(shù)后PVAT的抗收縮功能得到改善，同時伴有胰島素敏感性、炎性細(xì)胞因子、脂肪因子和收縮壓的改善以及減輕了PVAT巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥反應(yīng)。他們指出減肥術(shù)后和隨之而來的體重、血壓、炎癥等代謝方面的改善以及扭轉(zhuǎn)了肥胖引起的PVAT抗收縮功能障礙，這些逆轉(zhuǎn)是由于局部脂肪炎癥和氧化應(yīng)激減少，增加了脂聯(lián)素和NO的生物利用度而實現(xiàn)。

2.3 PVAT與冠心病

肥胖是2型糖尿病和心血管疾病的主要危險因素，肥胖狀態(tài)下的脂肪組織是促進(jìn)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要炎癥源。雖然傳統(tǒng)的內(nèi)臟脂肪組織與冠心病的風(fēng)險增加有關(guān)，但堆積在血管周圍的脂肪在血管功能障礙中的作用越來越引起人們的重視，多項研究表明，PVAT作為一種新型的脂肪組織與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

Chatterjee等[17]發(fā)現(xiàn)人的EAT細(xì)胞比來自內(nèi)臟(腎周脂肪組織)和皮下脂肪細(xì)胞表現(xiàn)出脂肪細(xì)胞的分化狀態(tài)減少，同時抗炎性因子脂聯(lián)素分泌明顯減少，而促炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-8和MCP-1在PVAT細(xì)胞中顯著增加。小鼠主動脈弓PVAT與皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪組織相比，也表現(xiàn)出較低水平的脂肪細(xì)胞相關(guān)基因。此外，給予小鼠2周的高脂喂養(yǎng)則進(jìn)一步引起PVAT的脂肪細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)減少，而促炎癥基因表達(dá)上調(diào)，這些變化是在PVAT庫對巨噬細(xì)胞的募集過程中觀察到的。肥胖會加重PVAT的功能障礙， PVAT細(xì)胞表現(xiàn)出分化減少和促炎癥升高的狀態(tài)，進(jìn)而影響血管壁的炎癥反應(yīng)。

Verhagen等[18]也發(fā)現(xiàn)了PVAT巨噬細(xì)胞浸潤與冠狀動脈外膜以及動脈粥樣硬化斑塊巨噬細(xì)胞的浸潤相關(guān)，證明PVAT面積及炎癥性質(zhì)與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的大小和成分密切相關(guān)。最近Gurses等[19]的研究同樣指出與對照組相比，冠心病患者EAT有較高的CD68+(P=0.005)和CD11c+(P<0.001)巨噬細(xì)胞計數(shù)，反映M1型巨噬細(xì)胞表型優(yōu)勢，CD11c+/CD206+巨噬細(xì)胞的比例在冠心病患者EAT顯著高于對照組(P=0.008)。多項研究發(fā)現(xiàn)EAT厚度是冠狀動脈病變程度和復(fù)雜程度的獨立危險因素[20-21]。EAT有望成為防治冠狀動脈粥樣硬化的新靶點。那么怎樣逆轉(zhuǎn)EAT的炎癥反應(yīng)，仍需進(jìn)行深入的研究與探索。

3 總結(jié)

PVAT作為一種高度活躍的內(nèi)分泌/旁分泌器官，通過分泌多種活性物質(zhì)來參與血管張力的調(diào)節(jié)以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，其分泌的脂肪因子更是近幾年研究的熱點。Sfrp5是繼脂聯(lián)素之后發(fā)現(xiàn)的一種新型抗炎性脂肪細(xì)胞因子，主要在肥胖、糖尿病、胰島素抵抗、腫瘤等方面有所研究；但關(guān)于其與動脈粥樣硬化方面的研究國內(nèi)外尚無相關(guān)報道，仍需大量的實驗來證明其在動脈粥樣硬化發(fā)病中所扮演的角色，相信對PVAT及Sfrp5進(jìn)行深入研究后將會為動脈粥樣硬化的防治提供新的靶點，為心血管疾病的預(yù)防開辟新的天地。