魯明月 綜述，李靜 審校

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科，遼寧 錦州 121000)

Narmyn在1906 年初次將一類(lèi)繼發(fā)于慢性肝臟疾病的糖尿病定義為肝性糖尿病，即肝源性糖尿病(hepatogenous Diabetes，HD)[1]，臨床特征主要表現(xiàn)為高血糖,葡萄糖耐量減低[2]。肝臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，在進(jìn)食狀態(tài)下儲(chǔ)存糖原，空腹時(shí)經(jīng)過(guò)糖原分解及糖異生生成葡萄糖，故肝臟疾病的發(fā)生與葡萄糖代謝紊亂之間有密不可分的聯(lián)系。全球范圍內(nèi)相比于糖尿病在健康人群中1% 左右的發(fā)病率，慢性肝功能障礙患者中糖尿病發(fā)病率明顯升高，尤其在肝硬化患者中，大約48.5% ～76.3%存在糖耐量減退，發(fā)展為糖尿病的比率約20%～ 30%[3]。所以，肝源性糖尿病有必要獲得臨床重視和積極主動(dòng)治療的疾病。現(xiàn)就肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療原則進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)肝內(nèi)和肝外組織對(duì)胰島素低敏感，胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，表現(xiàn)為攝取、利用葡萄糖的能力減弱和糖原合成減少。目前的研究表明，胰島素抵抗也許是肝源性糖尿病產(chǎn)生的最重要原因之一，主要包含以下幾個(gè)方面。

1.1.1 胰島素受體數(shù)目減少、活性減低

肝細(xì)胞膜上存在著充足的能與胰島素相結(jié)合的受體，從而表現(xiàn)其糖代謝的作用，同時(shí)胰島素在肝臟發(fā)揮生物效應(yīng)。一般情況下，當(dāng)10%的受體與胰島素進(jìn)行結(jié)合時(shí)，開(kāi)始運(yùn)行糖代謝途徑，當(dāng)血漿中胰島素與肝細(xì)胞上30%受體結(jié)合時(shí)，其作用達(dá)高峰[4]。肝功能障礙時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化使特異性胰島素的受體數(shù)目減少，同時(shí)受體成熟障礙，造成受體與胰島素的結(jié)合力下降，引起糖代謝紊亂而升高血糖水平[5]。肝硬化時(shí)肝細(xì)胞對(duì)胰島素的滅活減弱，胰島素濃度明顯增高，高胰島素血癥致使胰島素受體親和力下降，靶細(xì)胞表面暴露的受體數(shù)量減少，胰島素受體作為刺激信號(hào)傳遞者的有效性降低，引起糖代謝紊亂而升高血糖水平。

此外，各種病因所致肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)改變及細(xì)胞器損害，可造成靶細(xì)胞膜上胰島素受體構(gòu)象改變，活性降低，肝內(nèi)、肝外組織對(duì)胰島素“不應(yīng)答”。

1.1.2 胰島素拮抗物質(zhì)增多

肝臟是機(jī)體以代謝功能為主的一個(gè)器官，并通過(guò)復(fù)雜的生物轉(zhuǎn)化及酶促反應(yīng)代謝、降解體內(nèi)的大部分的物質(zhì)。肝功能損害時(shí)，肝臟對(duì)機(jī)體血液循環(huán)中如胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素及游離脂肪酸等胰島素拮抗物滅活減少，且肝硬化時(shí)對(duì)雌激素、甲狀腺激素、皮質(zhì)醇滅活減少，上述激素抑制胰島素發(fā)揮作用致使糖原合成減少，分解增加，糖異生增加，血糖升高[6]。

1.1.3 肝酶活性降低

肝硬化時(shí)肝細(xì)胞損害致多種酶合成障礙。正常血糖增高，大多數(shù)葡萄糖合成肝糖原儲(chǔ)存在肝細(xì)胞，血糖降低時(shí)，肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)，機(jī)體依靠糖代謝與糖異生維持血糖的動(dòng)態(tài)平衡[7]。一方面肝臟慢性損傷時(shí)糖代謝所需要的葡萄糖激酶、糖原合成酶、葡萄糖氧化限速酶、己糖激酶、酪氨酸蛋白激酶數(shù)量及活性明顯降低，糖原分解過(guò)程受抑制，肝臟和周?chē)M織攝取、利用葡萄糖的能力減弱，肝功能損害葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成減少，進(jìn)一步加重葡萄糖的利用障礙，加快糖代謝紊亂，導(dǎo)致血糖增高[8]。

另一方面肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷導(dǎo)致丙酮酸及乳酸氧化分解需要的多種酶合成障礙、活性降低，從而蓄積在體內(nèi)，肝臟合成白蛋白減少，血漿中白蛋白減少，游離皮質(zhì)醇濃度升高，加速了糖異生進(jìn)程，體內(nèi)血糖進(jìn)一步增高。

1.1.4 胰島素信號(hào)傳遞受阻或減弱

肝源性糖尿病患者的小GTP 酶Rab5 蛋白表達(dá)異常，使胰島素內(nèi)化功能障礙、信號(hào)傳導(dǎo)通路的分子濃度下降、磷酸化作用減少，因此胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱，葡萄糖利用率降低而現(xiàn)胰島素抵抗[9]。

肝源性糖尿病患者的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 -α低表達(dá)，多種炎癥因子因此被啟動(dòng)，參與炎癥反應(yīng)，造成肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，從而加重胰島素抵抗[10]。

1.1.5 遺傳因素

胰島素抵抗可能與染色體上控制胰島素受體的糖尿病基因有關(guān)。

1.2 胰島素分泌與代謝障礙

胰島素代謝主要包括胰島素的分泌與排泄，肝臟功能受損的初期，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌代償性增加，此時(shí)患者大多會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥，隨著病情加重，病理改變進(jìn)展，機(jī)體胰島細(xì)胞對(duì)胰島素反饋機(jī)制敏感性逐漸降低，同時(shí)高血糖持續(xù)刺激胰島細(xì)胞,若超過(guò)了其代償能力，就可以發(fā)生相對(duì)的胰島素分泌缺乏,甚至功能衰竭。此外，慢性高血糖及機(jī)體內(nèi)的其他一些毒素如高血氨等對(duì)胰島細(xì)胞的毒性作用也可使胰腺細(xì)胞被破壞，胰島素產(chǎn)生和分泌減少。機(jī)體在正常的情況下，機(jī)體血液循環(huán)中約50% ～ 80%的胰島素通過(guò)門(mén)靜脈經(jīng)肝臟清除，慢性肝功能障礙如肝硬化發(fā)生時(shí)[11]，肝內(nèi)降解胰島素所需要的有效生理活性的肝細(xì)胞及酶類(lèi)減少，肝臟對(duì)胰島素的滅活減少，高胰島素血癥可以使機(jī)體的胰島素受體降解，從而使胰島素清除障礙。

1.3 肝臟損害

1.3.1 肝炎病毒

肝炎病毒不僅損傷肝臟，對(duì)于肝臟有類(lèi)似組織結(jié)構(gòu)和胚胎起源的胰腺同樣具有親和力和損害能力。引起胰島β細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致胰島素的加工、分泌減少，同時(shí)肝炎病毒基因與胰島DNA結(jié)合生成的變性胰島素競(jìng)爭(zhēng)性抑制真性胰島素，從而發(fā)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，造成自身抗體和免疫失調(diào)。有研究表明[12-14]患者丙型肝炎后肝硬化肝源性糖尿病的發(fā)生率明顯高于乙型肝炎肝硬化患者，可能與其核心蛋白可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signaling，SOCS3)的產(chǎn)生[15]，干擾胰島素信號(hào)的傳遞加重胰島素抵抗。

1.3.2 肝硬化

肝源性糖尿病患者較單純肝硬化患者肝損害進(jìn)展會(huì)顯著加速，消化道出血、感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加，降低患者的生活質(zhì)量和生存率。馬春濤等人研究[16]證實(shí)肝硬化患者隨著肝功能 Child-Pugh 分級(jí)的升高，肝源性糖尿病的發(fā)生率越高，胰島素抵抗程度也越高。

肝纖維化是肝硬化的基本特征，其本質(zhì)是膠原纖維合成增多而降解減少的結(jié)果。李冰昱等[17]研究慢性乙型肝炎后肝硬化發(fā)生肝源性糖尿病患者的肝纖維化四項(xiàng)(血清透明質(zhì)酸酶、Ⅲ型前膠原、Ⅳ 型膠原和層黏連蛋白)水平與胰島素抵抗的研究時(shí)提示肝纖四項(xiàng)對(duì)胰島素抵抗有促進(jìn)作用，同時(shí)肝源性糖尿病的胰島素抵抗與肝臟纖維化程度顯著相關(guān)。

1.3.4 門(mén)-腔靜脈分流

肝硬化失代償期門(mén)脈高壓時(shí)，可建立門(mén)-腔靜脈側(cè)支循環(huán)，體內(nèi)胰島素等多種物質(zhì)不靜脈肝臟分解代謝而直接進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)，胰島素滅活減少，發(fā)生高胰島素血癥[18]；側(cè)支循環(huán)的建立使正常通過(guò)胃腸道吸收的葡萄糖不經(jīng)過(guò)肝臟而通過(guò)側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)，肝臟對(duì)葡萄糖的攝入率降低，發(fā)生“萄糖逃逸現(xiàn)象”，出現(xiàn)餐后高血糖[19]；此外，血液中的胰島素拮抗物質(zhì)如胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素等通過(guò)側(cè)支循環(huán)避開(kāi)肝臟，從而加重了肝硬化患者的胰島素抵抗[20]。

1.4 胰島素敏感性降低

慢性肝病的患者大部分存在高胰島素血癥，也就是說(shuō)肝功能障礙的患者大多數(shù)合并有高胰島素血癥，空腹血胰島素指標(biāo)與胰島素的敏感性具有相關(guān)性，故可用血液循環(huán)中胰島素的水平評(píng)估胰島素的敏感性。目前有研究[21]顯示存在肝功能損害的患者對(duì)胰島素的敏感性下降，然而發(fā)生機(jī)理尚未完全闡明，可能與慢性肝病患者進(jìn)食后胃腸道內(nèi)分泌的肽類(lèi)激素下降以及交感神經(jīng)病變有關(guān)。

1.5 體液因子的作用

由肝臟產(chǎn)生的具有胰島素樣活性的因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子I、II(IGF-1、IGF-2)，能加強(qiáng)對(duì)葡萄糖和氨基酸等物質(zhì)的攝取，增強(qiáng)糖原的合成和乳酸分泌，減弱糖原分解，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感度，升高胰島素的作用效能[22]?？蓞f(xié)同胰島素發(fā)揮生物效應(yīng)，缺乏時(shí)可影響胰島素功能，加重胰島素抵抗，出現(xiàn)糖代謝紊亂，導(dǎo)致肝源性糖尿病的發(fā)生。

腫瘤壞死因子的作用也有相關(guān)報(bào)道。研究證明人體感染乙型、丙型肝炎后，腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平增高[23]。腫瘤壞死因子α的過(guò)度表達(dá)可以干擾胰島素受體底物酪氨酸磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,參與肝硬化胰島素抵抗。

肝硬化時(shí)患者血清游離脂肪酸 (free fatty acid，F(xiàn)FA)分泌增多，致高活性反應(yīng)分子性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多，開(kāi)啟了氧化應(yīng)激機(jī)制，致組織損傷[24]。這些活性分子可直接氧化和損傷DNA、蛋白質(zhì)、脂肪類(lèi)物質(zhì)，也可作為功能性分子信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)多種應(yīng)激敏感信號(hào)通路，這些信號(hào)通路與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損關(guān)系密切，增加胰島素抵抗。

在波導(dǎo)結(jié)構(gòu)和模式階數(shù)n確定后，(9)式中就只有β和ω待定，由此可以確定β和ω的關(guān)系，即色散關(guān)系，(9)式是色散方程.遺憾的是，(9)式是一個(gè)超越方程，沒(méi)有解析解，只能求其數(shù)值解，每給定一個(gè)ω，就能得到對(duì)應(yīng)的β.將ω和對(duì)應(yīng)的β代入由邊值關(guān)系得到的齊次方程組，結(jié)合初始條件，例如選取就可以得到全部待定系數(shù)，從而確定場(chǎng)量.

1.6 幽門(mén)螺桿菌感染

幽門(mén)螺桿菌感染誘導(dǎo)肝源性糖尿病的機(jī)制尚未完全闡明，可能與體液免疫相關(guān)。近年來(lái)有研究表明[25]，幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性較幽門(mén)螺桿菌陰性的慢性肝病患者肝源性糖尿病的發(fā)生率高，這與自身免疫系統(tǒng)的普遍激活，慢性炎癥因子介導(dǎo)的低度炎癥狀態(tài)有關(guān)，此外幽門(mén)螺桿菌可能通過(guò)誘導(dǎo)慢性炎癥及影響胰島素的調(diào)節(jié)來(lái)促進(jìn)胰島素抵抗。

1.7 其他

1.7.1 瘦素與脂聯(lián)素

肝硬化患者瘦素水平增高，可能與臟肝纖維化有關(guān)。瘦素(leptin，LP)是一種由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類(lèi)激素，胰島素可以增進(jìn)瘦素的分泌，而瘦素對(duì)胰島素的合成與分泌起負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑴p弱胰島素信號(hào)傳遞而加重胰島素抵抗[26]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是一種胰島素增敏激素，可以增加骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和葡萄糖汲取，加強(qiáng)胰島素的糖異生作用，抑制肝臟的糖生成，是血糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子[27]。肝源性糖尿病時(shí)脂聯(lián)素水平降低，致使血糖升高。

1.7.2 藥物影響

一些利尿劑如噻嗪類(lèi)等利尿劑長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，引起胰島細(xì)胞功能失調(diào)，胰島素分泌減少，并促使糖原分解，抑制葡萄糖的利用。其他藥物如糖皮質(zhì)激素、降壓藥、避孕藥、酒精也可影響葡萄糖代謝，同時(shí)酒精可引起慢性胰腺損傷和胰島β細(xì)胞損傷，加速糖代謝紊亂，從而導(dǎo)致胰島素抵抗，誘發(fā)肝源性糖尿病的發(fā)生。

1.7.3 營(yíng)養(yǎng)因素

營(yíng)養(yǎng)缺乏可造成胰島β細(xì)胞變性，另外缺鉀、缺鋅時(shí)還可導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能失調(diào)而使糖耐量減弱，同時(shí)缺鋅可使機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用有影響[28]。

2 臨床特點(diǎn)

(1)大部分肝源性糖尿病患者無(wú)典型的糖尿病“三多一少”癥狀，多表現(xiàn)為慢性肝病的臨床的臨床表現(xiàn)，如腹脹、乏力、納差、黃疸、肝掌、蜘蛛痣等，糖尿病的慢性及急性并發(fā)癥少見(jiàn)，易漏診；(2)肝源性糖尿病多出現(xiàn)在中老年男性，可能與男性慢性肝病患者多見(jiàn)有關(guān)；(3)慢性肝病可于肝源性糖尿病之前發(fā)生，也可與肝源性糖尿病同步發(fā)生，且其損害程度與肝源性糖尿病的發(fā)生、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；(4)空腹血糖大多正?；蛘咻p度增高，以餐后血糖升高為主，可有尿糖現(xiàn)象出現(xiàn)；(5)高胰島素血癥較單純的2型糖尿病明顯，但C肽水平可大致正?；蛳陆礫29]；(6)要同時(shí)治療肝病和糖尿病兩個(gè)方面，有相當(dāng)一部分患者給予積極治療肝病和飲食控制后，血糖多可恢復(fù)正常，藥物治療首選胰島素[30]；(7)肝源性糖尿病的預(yù)后與基礎(chǔ)肝病明顯相關(guān)。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)糖尿病發(fā)病前有明確的肝病史；(2)無(wú)糖尿病的既往史及家族史，通常無(wú)糖尿病的典型癥狀，很少發(fā)生糖尿病的急慢性并發(fā)癥；(3)有明確的肝功能損害及肝功能障礙的臨床表現(xiàn)、血生化檢查指標(biāo)或影響及組織學(xué)證據(jù)；(4)胰島素釋放試驗(yàn)，空腹血漿胰島素水平偏高，餐后胰島素反應(yīng)延遲或反應(yīng)不良，血清C肽釋放試驗(yàn)通常正?；蛴休p度下降，其與胰島素比值明顯降低[31]；(5)肝功能的變化與血糖及糖耐量的變化密切相關(guān)；(6)排除噻嗪類(lèi)利尿劑、糖皮質(zhì)激素、降壓藥、避孕藥等藥物引起的糖代謝異常；(7)排除原發(fā)性糖尿病、腎上腺、甲狀腺、胰腺、垂體、腎等疾病所致的繼發(fā)性糖尿??；(8)符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA) 的糖尿病診 斷標(biāo)準(zhǔn): 空腹血糖≥7.0 mmol /L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol /L。

4 治 療

目前對(duì)于肝源性糖尿病診治尚無(wú)明確的指南，積極治療肝臟原發(fā)疾病為主，同時(shí)兼顧血糖控制。包括以下幾方面。

4.1 生活方式干預(yù)

多數(shù)肝硬化患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，高糖飲食可加重肝源性糖尿病病情，所以應(yīng)避免高糖飲食，選擇碳水化合物含量高、低脂肪、高蛋白、豐富纖維素及維生素飲食，同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充微量元素及支鏈氨基酸等[32]。病情較輕的肝源性糖尿病患者適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以降低血糖，改善胰島素抵抗。

4.2 保肝治療

肝源性糖尿病是肝實(shí)質(zhì)損害，誘發(fā)的糖代謝紊亂，所以積極合理治療肝臟疾病，給予保肝對(duì)癥治療，病毒性肝炎患者積極抗病毒治療，修復(fù)受損的肝細(xì)胞，改善肝臟功能，糖尿病也會(huì)隨之好轉(zhuǎn)[33]。

4.3 降糖治療

肝源性糖尿病大多繼發(fā)于慢性肝病，一些糖尿病常用的口服降糖藥，如二甲雙胍因其易導(dǎo)致乳酸酸中毒的不良反應(yīng)，阿卡波糖具有升高血漿氨而誘發(fā)肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)，還有一些降糖藥物可刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素從而加重胰島素胰島素抵抗，故不主張口服降糖藥[34]。肝源性糖尿病即使高胰島素血癥明顯，但臨床上使用胰島素仍有效，主張盡早使用。一方面，可以有效降低血糖，胰島素抵抗得到改善；另一方面，對(duì)于肝臟細(xì)胞的修復(fù)作用和肝臟功能的恢復(fù)有意義。應(yīng)用胰島素治療肝源性糖尿病與普通糖尿病有所區(qū)別，由于前者肝功能損害較重，降解胰島素的作用時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)特別警惕低血糖的發(fā)生，優(yōu)先選擇短效胰島素，由小劑量開(kāi)始，使用過(guò)程密切監(jiān)測(cè)血糖變化[35]。

4.4 其他

對(duì)于胰腺移植、胰島細(xì)胞移植、肝胰聯(lián)合移植治療肝源性糖尿病，但供體缺乏及移植后的免疫排斥等相關(guān)問(wèn)題[36]，相關(guān)臨床研究較少。肝細(xì)胞治療糖尿病作為一項(xiàng)新技術(shù)取得了一些成果，這種方法是否適合肝源性糖尿病仍有待研究。

5 早期診斷及治療的研究前景與展望

肝源性糖尿病繼發(fā)于各種類(lèi)型的慢性肝病，發(fā)病人群以中老年男性居多。與單純2型糖尿病相比，大多表現(xiàn)為腹脹、惡心、乏力等慢性肝病的表現(xiàn)，而典型糖尿病的“三多一少”癥狀不常見(jiàn)，容易被漏診，如何對(duì)該病作出早期且正確的診斷將是臨床醫(yī)生需要格外關(guān)注的問(wèn)題，建議對(duì)于慢性肝病患者應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)空腹血糖及餐后血糖、空腹胰島素水平等指標(biāo)。目前研究表明肝源性糖尿病的治療應(yīng)在積極保肝的基礎(chǔ)上，優(yōu)選短效胰島素，對(duì)于最新進(jìn)展包括胰腺移植、肝移植等仍需進(jìn)行大量的臨床研究及觀察證實(shí)，而如何在慢性肝病的基礎(chǔ)上降低肝源性糖尿病的發(fā)生率及進(jìn)行有效干預(yù)也將是臨床醫(yī)生面臨的重要問(wèn)題。