洪智，黃鶴，張起維

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科,安徽 蕪湖 241000)

對于伴有肥胖(BMI≥30)的2型糖尿病(T2DM)患者，RYGB可使大多數(shù)患者的體重顯著減輕(體重的30%)并有效緩解糖尿病[1]。美國糖尿病協(xié)會(ADA) 2011 指南及2010中糖尿病手術(shù)治療高峰論壇暨專家共識大會指出目前手術(shù)緩解糖尿病的三大可能機(jī)制：(1)限制攝食，吸收減少；(2)體重減輕，胰島素抵抗減弱；(3)胃腸激素分泌的改變。以及最近研究指出，其還可能與腸道菌群的改變以及膽汁酸的分泌也有相關(guān)性,本文就以上機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 Roux-en-Y胃旁路術(shù)

Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)是最常用的減肥手術(shù)之一。它通過創(chuàng)建一個小的胃袋，營養(yǎng)物質(zhì)直接排入空腸(消化道)，膽汁和胰液照常排入十二指腸和空腸(膽胰分支)，以及空腸和膽胰支吻合后食物進(jìn)入共同支(共同通路)三部分組成。共同支的長度對于確定嚴(yán)重吸收不良和相關(guān)營養(yǎng)素缺乏的可能性很重要。在標(biāo)準(zhǔn)RYGB中，Roux腸袢通常為0.75～1.5 m，共同腸袢約3 m，足以吸收常量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素。

2 影響血糖的相關(guān)機(jī)制

2.1 限制攝食，吸收減少

RYGB手術(shù)過程中的一個關(guān)鍵特點(diǎn)是食欲降低。在Zakeri and Batterham(2018)的研究中指出RYGB之后，味覺、嗅覺、食物偏好和食物刺激的改變，推動了飲食行為的有利變化和能量攝入的減少[2]。傳統(tǒng)上，人們認(rèn)為這種手術(shù)起作用是由機(jī)械作用(胃容量縮小等)來限制熱量攝入和營養(yǎng)素吸收。然而，機(jī)械限制或吸收不良對胃旁路手術(shù)的療效并不起作用[3]。事實(shí)上，大多數(shù)RYGB嚙齒動物模型在手術(shù)后1～2 w內(nèi)增加食物攝入量，以達(dá)到肥胖假手術(shù)者的飲食攝入量水平，同時體重持續(xù)下降[4]。在人類中，限制熱量會導(dǎo)致饑餓和基礎(chǔ)代謝率的大幅度下降，因為身體通常會抵抗減肥[5]。相反，即使在RYGB術(shù)后大量減肥患者也不感到饑餓，有正常的代謝率[6],因此限制攝食的機(jī)制對血糖影響不大。但按照Zakeri 等人的研究說明RYGB手術(shù)對能量攝入改變不是由于機(jī)械限制或者吸收不良導(dǎo)致，而是與飲食～行為的有利改變有關(guān)，而這對血糖改變可能有影響。

2.2 體重減輕，胰島素抵抗減弱

Roux-en-Y(RYGB)可以改善肝臟的胰島素抵抗，然后再發(fā)生顯著的體重下降。在RYGB術(shù)后早期可迅速觀察到其改善了肝臟的胰島素敏感性，之后對全身胰島素敏感性的影響與體重減輕程度成正比[7]。從這些研究中可知局部的肝臟胰島素抵抗在早期迅速減弱，肝臟胰島素敏感性增強(qiáng)，隨后出現(xiàn)體重減輕，而全身胰島素敏感性與體重減輕成正比，其抵抗亦減弱，胰島素敏感性增強(qiáng)，血糖降低，對血糖有積極影響，但體重和胰島素抵抗之間具體的變化機(jī)制仍然不清楚。

2.3 胃腸激素分泌的改變

2.3.1 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)

研究表明L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰素激素，在攝入口服葡萄糖后具有胰島素作用。GLP-1與胰腺β細(xì)胞上的GLP-1受體的結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶并增加葡萄糖依賴性胰島素分泌的cAMP濃度。 GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的能力取決于葡萄糖濃度，在低葡萄糖濃度下效果降低或不存在。這是GLP-1激動劑成為藥物干預(yù)的優(yōu)勢，能降低高血糖，而沒有過度的低血糖傾向。也有研究指出RYGB術(shù)后分泌增多的GLP-1能促進(jìn)飽腹感、延遲胃排空、增加胰島素敏感性和減少胰高血糖素分泌[8]。GLP-1有助于產(chǎn)生增量效應(yīng)，即口服葡萄糖刺激所釋放的胰島素濃度超過相同量的動靜脈葡萄糖刺激所釋放的胰島素濃度。在循環(huán)血糖控制方面，GLP-1刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，促進(jìn)胰島素前基因表達(dá)，促進(jìn)β-細(xì)胞增殖以及抗凋亡途徑和抑制胰高血糖素釋放[9]。從以上研究報道可知roux-en-Y術(shù)(RYGB)改變了胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的分泌進(jìn)而對血糖產(chǎn)生了積極的影響。這可能是控制血糖的重要機(jī)制之一。

2.3.2 葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)

葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)由小腸中的K細(xì)胞分泌，在RYGB手術(shù)后，能夠減輕或防止?fàn)I養(yǎng)物暴露于十二指腸和空腸，從而導(dǎo)致餐后GIP分泌減少[10]，GIP在糖尿病和肥胖發(fā)展中的作用尚不清楚，但高血糖可能直接下調(diào)胰腺β細(xì)胞中的GIP受體[11]，導(dǎo)致晚期胰島素釋放的缺陷。故而RYGB術(shù)后可能使GIP減少后，導(dǎo)致GIP受體上調(diào)，從而緩解胰島素釋放缺陷功能，對血糖產(chǎn)生影響。

2.3.3 生長激素釋放肽(Ghrelin)

生長激素釋放肽在胃和胰腺中產(chǎn)生以響應(yīng)禁食并與饑餓有關(guān)。在相關(guān)實(shí)驗中指出Ghrelin 在胃底分泌可促進(jìn)食欲，使胰島素分泌下降與胰島素抵抗的增強(qiáng)[12]。因此，抑制ghrelin的分泌還可以治療糖尿病和肥胖癥[13]。Jacobsen等發(fā)現(xiàn)RYGB術(shù)后2 w空腹和餐后Ghrelin水平下降[14]。由此推測其對血糖控制有一定作用但具體影響以及相關(guān)機(jī)制不很清楚。

2.3.4 瘦素(Leptin)

瘦素是一種由脂肪組織和胃粘膜分泌的激素，在RYGB術(shù)后它的水平隨著時間的推移而減少，可能由于體重的逐漸減輕所導(dǎo)致[15]。它類似于葡萄糖的特征，攝入食物時間越早餐后胰島素濃度越高，而且上升得更快，但其分泌與體重相關(guān)。瘦素也與胰島素抵抗相關(guān)，胃轉(zhuǎn)流術(shù)后，瘦素分泌減少，改善了胰島素抵抗來改善血糖。

2.3.5 脂聯(lián)素(Adiponectin)

脂聯(lián)素是一種在脂肪組織中一種特殊表達(dá)的蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素的生理作用仍未完全確定，盡管它已被研究認(rèn)為肥胖與炎癥之間的關(guān)鍵中介，通過抑制髓鞘瘤的增殖-細(xì)胞的祖細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的吞噬活性和腫瘤巨噬細(xì)胞產(chǎn)生壞死因子-α(TNFα)[16]。高分子量脂聯(lián)素受體存在于肝臟和肌肉中，被認(rèn)為是一種有意義分子-在胰島素敏感性中起重要作用[17]。在肥胖和2型糖尿病中，脂聯(lián)素的表達(dá)減少，但RYGB術(shù)后研究表明，脂聯(lián)素表達(dá)水平升高[18]。因而脂聯(lián)素可能主要與脂肪代謝關(guān)系較大與血糖的相關(guān)機(jī)制仍不清楚。

2.4 腸道微生物對血糖的影響

在liu等學(xué)者的研究中可以得出RYGB 誘導(dǎo)的腸道微生物群的變化足以產(chǎn)生體重?fù)p失由此可知其可能為影響血糖的機(jī)制之一[19]。

2.5 膽汁酸對血糖的影響

據(jù)報道，肥胖患者胃旁路手術(shù)后2～4年血清膽汁酸水平明顯高于體重匹配者。此外，這些水平與餐后血糖呈負(fù)相關(guān)，但與胰高血糖素樣肽-1的最大分泌呈顯著正相關(guān)，提示膽汁酸可能與血糖呈負(fù)相關(guān)，代謝手術(shù)后糖和脂肪代謝得到改善[20]。因此，這些數(shù)據(jù)表明，在人類，RYGB可以導(dǎo)致循環(huán)膽汁酸水平的增加，進(jìn)而通過中間代謝改善血糖，它是RYGB術(shù)式控制血糖的一個相關(guān)性較高的機(jī)制之一。

3 討 論

Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB)仍舊是治療肥胖伴二型糖尿病患者有效方法之一，其效果不僅可以減輕體重而且對血糖的控制效果較好。但對于其中的具體機(jī)制仍不清楚，但大致可以從以上幾點(diǎn)推測，其血糖控制良好與早期飲食受限飲食行為的有利改變，吸收減少，體重的迅速減輕，胰島素抵抗減弱，以及較為普遍認(rèn)為的“前腸假說”,“后腸假說”所導(dǎo)致的胃腸激素的改變有較大關(guān)系，以及腸道微生物的改變，膽汁酸分泌的改變亦有不小的影響。

由此可知，roux-en-Y旁路術(shù)不僅僅改變了腸道的解剖結(jié)構(gòu)，還改變了其他神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)以及腸道中的病原微生物等，是一個多因素綜合性的調(diào)節(jié)，對于這種手術(shù)對血糖，肥胖的控制與調(diào)節(jié)也是多個方面相互作用產(chǎn)生的最終結(jié)果。隨著對roux-en-y旁路術(shù)的進(jìn)一步了解，有望此術(shù)式為肥胖伴二型糖尿病患者提供更加安全有效可靠的治療手段。