宋小玲 劉小英 江媛瓔 鐘海利

藥物熱是指發(fā)熱在用藥期間發(fā)生，停用該藥后消失，且經(jīng)過仔細(xì)的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查后未發(fā)現(xiàn)發(fā)熱的其他明顯病因。目前臨床上尚無(wú)特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，難以診斷，容易誤診。藥物熱的發(fā)生率各個(gè)國(guó)家報(bào)道不同，在美國(guó)，藥物熱占住院患者中所有藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,ADR)的3%～5%，在法國(guó)，藥物熱在1986年—2007年間向法國(guó)國(guó)家藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)(FNPD)報(bào)告的所有ADR中占0.05%。藥物熱是嚴(yán)重的ADR，但患者預(yù)后良好，97%的患者完全恢復(fù)，沒有相關(guān)死亡報(bào)告。藥物熱還與額外的醫(yī)院費(fèi)用、不必要的診斷程序和住院時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)[1-2]。因此，藥物熱早期識(shí)別，對(duì)縮短住院時(shí)間，減輕患者痛苦，降低醫(yī)療費(fèi)用有重要意義[3-4]。本文通過1例藥物熱病例，探討藥物熱機(jī)制、臨床特點(diǎn)及診療要點(diǎn)，提高臨床醫(yī)生和臨床藥師對(duì)藥物熱的認(rèn)識(shí)。

1 病例摘要

患者，39歲，女性，身高162 cm，體質(zhì)量67 kg(體質(zhì)量指數(shù)25.53)。家族史、既往史、個(gè)人史等無(wú)特殊。患者因左側(cè)腰腹部間歇性脹痛2周于2018 年7月9日入泌尿外科。診斷為腎積水(左)、腎結(jié)石(左)和輸尿管畸形(左)。術(shù)前檢查無(wú)異常，7月13日在全麻下行經(jīng)皮腎鏡腎結(jié)石Ⅰ期鈥激光碎石術(shù)(左側(cè))+ 經(jīng)皮腎鏡腎盂輸尿管連接部狹窄擴(kuò)張術(shù)(左側(cè))，術(shù)前30 min予以氨芐西林舒巴坦預(yù)防感染，手術(shù)順利，術(shù)中出血不多，未輸血。術(shù)中可見左腎內(nèi)大量膿性絮狀物。術(shù)后留置左側(cè)腎造瘺管、D-J管及導(dǎo)尿管，術(shù)畢安返病房，術(shù)后生命體征平穩(wěn)，T：36.8 ℃ P：89次/分 R：20次/分 BP：124/78 mmHg，給予止血等支持治療。術(shù)后當(dāng)天18:00出現(xiàn)高熱(39.4 ℃)、寒戰(zhàn)，血壓下降，遂給予補(bǔ)液、亞胺培南西司他丁鈉(亞胺培南500 mg和西司他丁鈉500 mg，默沙東，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080047)抗感染、多巴胺升壓等對(duì)癥處理，血壓維持在110/60 mmHg；白細(xì)胞1.37×109/L，嗜中性粒細(xì)胞百分比85.4%。21:30患者出現(xiàn)血氧飽和度下降，給予面罩給氧，考慮感染性休克，轉(zhuǎn)ICU進(jìn)一步治療。復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞19.3×109/L，嗜中性粒細(xì)胞百分比97.1%，降鈣素原>100 ng/mL。轉(zhuǎn)出診斷：感染性休克，腎積水(左)，腎結(jié)石(術(shù)后 左)，輸尿管畸形(左)。

在ICU期間，采用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g(以亞胺培南計(jì)) q6h 靜脈泵入抗感染，去甲腎上腺素持續(xù)靜脈泵入維持血壓，48 h后患者體溫及血常規(guī)變化不明顯，加用替考拉寧0.4 g qd靜脈滴注聯(lián)合抗感染。7月19日，手術(shù)后第6天，患者低熱(38℃)，已停用去甲腎上腺素，白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.72×109/L，C反應(yīng)蛋白77.1 mg/L，轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)入普通病房后，停用替考拉寧，單用亞胺培南西司他丁鈉0.5g q8h靜脈滴注繼續(xù)抗感染，體溫逐漸恢復(fù)正常。7月24日，手術(shù)后第11天，患者突然出現(xiàn)高熱，最高體溫39.2 ℃。7月25日，術(shù)后第12天仍有高熱(39℃)，重新加用替考拉寧0.4 g qd靜脈滴注聯(lián)合抗感染。拔除尿管，自行排尿。拔除尿管后，排尿正常，無(wú)尿頻、尿急和尿痛。每日可自行下床活動(dòng)。7月29日，術(shù)后第16天，患者仍有發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.6×109/L，嗜中性粒細(xì)胞比80%，降鈣素原0.49 ng/mL，C反應(yīng)蛋白 77.1 mm/h，心率80～90次/min，ALT 85 U/L，AST 142 U/L，血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)均為陰性，胸腹部CT未見明顯異常。臨床醫(yī)師邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。患者感染指標(biāo)幾乎正常，精神狀態(tài)較好，心率無(wú)明顯加快，無(wú)尿路感染癥狀，也未找到其他可能導(dǎo)致發(fā)熱的原因。患者抗感染治療好轉(zhuǎn)后，又再次發(fā)熱，持續(xù)發(fā)熱39 ℃達(dá)6天。綜合以上因素，藥物熱成為可疑病因。臨床藥師建議停用了亞胺培南西司他丁鈉和替考拉寧，監(jiān)測(cè)體溫變化，若停藥后，3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，則很可能為藥物熱。臨床醫(yī)師采納建議，停藥后第3天，患者未出現(xiàn)高熱，最高體溫37℃，隨后未再出現(xiàn)體溫升高，于8月4日，手術(shù)后第22天出院。

2 討論

亞胺培南西司他丁鈉引起藥物熱的相關(guān)報(bào)道較少。亞胺培南西司他丁鈉是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于臨床的碳青霉烯類抗菌藥，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性強(qiáng)，與細(xì)菌的多種PBPs結(jié)合，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹而改變細(xì)胞胞質(zhì)滲透壓，使細(xì)胞溶解。對(duì)G+菌、G-菌及厭氧菌具有良好的抗菌效果。據(jù)報(bào)道，抗生素使細(xì)菌細(xì)胞壁釋放的脂多糖可以作為外源性致熱劑，導(dǎo)致抗生素相關(guān)的藥物熱[5-6]。

2.1 亞胺培南西司他丁鈉致藥物熱的相關(guān)性分析

根據(jù)不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)-TREND及衛(wèi)生部評(píng)定法，對(duì)亞胺培南西司他丁致藥物熱相關(guān)性進(jìn)行分析。針對(duì)本病例，患者再次出現(xiàn)39℃高熱的原因可能與感染未控制不相關(guān)。排除感染未控制的原因：①聯(lián)合抗感染后治療無(wú)效；②患者雖然發(fā)熱，但白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞百分比及降鈣素原未見明顯異常；③發(fā)熱與心率、精神狀態(tài)等臨床表現(xiàn)不相符，患者發(fā)熱至39℃，心率仍90次/min左右，心率相對(duì)過緩。患者雖然高熱，但精神狀態(tài)良好，可下床活動(dòng)。④拔除導(dǎo)尿管后，仍有發(fā)熱；⑤胸腹部CT不支持感染的診斷；⑥血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)陰性?；颊呓?jīng)亞胺培南西司他丁鈉抗感染體溫好轉(zhuǎn)，于用藥11 d又出現(xiàn)高熱。用藥與高熱之間有時(shí)間相關(guān)性。單用亞胺培南西司他丁鈉期間，患者已高熱兩天，隨后加用替考拉寧聯(lián)合抗感染，停用亞胺培南西司他丁鈉和替考拉寧第3天，體溫降至37℃，隨后未再發(fā)熱。因此，根據(jù)因果關(guān)系判斷，7月24日患者再次出現(xiàn)高熱很可能是亞胺培南西司他丁鈉的不良反應(yīng)[7]。

2.2 藥物熱的發(fā)生機(jī)制

藥物熱的機(jī)制并不明確，目前大多數(shù)權(quán)威機(jī)構(gòu)將藥物熱機(jī)制分為5大類[8-9]：①改變體溫調(diào)節(jié)。甲狀腺激素(例如左旋甲狀腺素)通過增加細(xì)胞代謝率并直接作用于下丘腦而導(dǎo)致過量的熱量產(chǎn)生。抗膽堿能藥通過限制出汗改變外周體溫調(diào)節(jié)。②給藥期間藥物副作用引起的發(fā)熱。早期純度不高的萬(wàn)古霉素，由雜質(zhì)引起的藥物熱發(fā)生率高?？咕幬锸辜?xì)菌細(xì)胞壁釋放的脂多糖可以作為外源性致熱劑，導(dǎo)致抗菌藥物相關(guān)的藥物熱。③治療效應(yīng)引起的發(fā)熱。在各種實(shí)體腫瘤、淋巴瘤和白血病患者經(jīng)化療后細(xì)胞壞死和溶解而釋放出各種致熱性物質(zhì)，導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)也伴隨著細(xì)胞因子激活，出現(xiàn)發(fā)熱。④超敏反應(yīng)；⑤特異質(zhì)反應(yīng)(如惡性高熱，5-羥色胺綜合征)。

2.3 藥物熱的臨床表現(xiàn)及處理

藥物熱通常是高熱(約39℃)，但耐受性良好[10]。藥物熱通常在第一次用藥后10天內(nèi)出現(xiàn)。然而，不同的藥物發(fā)熱的延遲是高度可變的，范圍從數(shù)小時(shí)到數(shù)月不等。抗腫瘤藥(中位數(shù)0.5天，平均6天)和抗菌藥物(中位數(shù)6天，平均7.8天)藥物熱時(shí)間短，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(中位數(shù)16天，平均18.5天)和心血管藥物(中位數(shù)10天，平均44.7天)時(shí)間長(zhǎng)[11]。藥物熱時(shí)，心率相對(duì)過緩，沒有增加到通常伴隨溫度升高的程度[12]。藥物熱實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)的異常指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加(伴或不伴核左移)、嗜酸性粒細(xì)胞增多、C反應(yīng)蛋白升高及紅細(xì)胞沉降率升高(可以是100 mm/h或更高，但更常見的是40～60 mm/h)。血清轉(zhuǎn)氨酶可能增加，但通常不超過正常值的2倍。有綜述研究表明，11%的藥物熱患者出現(xiàn)相對(duì)心動(dòng)過緩，22%出現(xiàn)白細(xì)胞增多，22%出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多和18%出現(xiàn)皮疹患者[6,11-12]。治療藥物熱的最有效方法是停用可能相關(guān)的藥物，高熱的患者可配合物理降溫等方法，一般在停藥3d內(nèi)體溫可恢復(fù)正常[3，13-14]。

該患者藥物熱的相關(guān)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：持續(xù)發(fā)熱，連續(xù)6天，整天體溫維持在38.5～39℃；心率相對(duì)過緩，患者基礎(chǔ)心率89次/分，高熱時(shí)心率在80～100次/分；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白偏高；轉(zhuǎn)氨酶偏高；停用亞胺培南西司他丁鈉3天后，體溫恢復(fù)正常，至出院未再發(fā)熱。

3 結(jié)論

藥物熱涉及的藥物種類多，發(fā)熱機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難。一般藥物熱與感染較難區(qū)分，容易造成抗菌藥物使用時(shí)間延長(zhǎng)或更換高級(jí)抗菌藥物。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，排除其他疾病，沒有明確感染部位時(shí)，臨床醫(yī)生和臨床藥師需考慮存在藥物熱可能，及時(shí)停用可疑藥物。藥物熱早期識(shí)別，可減輕患者痛苦，降低醫(yī)療費(fèi)用。