張曉燕 杜慧 任俊 周進(jìn)茂

·病例報(bào)告·

亞胺培南西司他丁鈉致認(rèn)知障礙1例

張曉燕 杜慧 任俊 周進(jìn)茂

亞胺培南西司他丁鈉；不良反應(yīng)；認(rèn)知障礙

患者，女，64歲，因“乏力、頭暈4月，確診急性白血病7周，復(fù)診”入院?；颊呔売?012年10月初無誘因出現(xiàn)頭暈、乏力、眼花，伴雙下肢水腫，發(fā)熱，體溫最高達(dá)40℃，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短，至今年元月13日來我院，門診查血常規(guī)：HGB 29 g/L。急診科靜脈輸O型懸浮紅細(xì)胞300 ml后，收住我科，經(jīng)連續(xù)輸注懸浮紅細(xì)胞后乏力、頭暈略減輕，抗感染治療中，咳嗽、咳痰減輕。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷：AML-M2a(原粒+早幼粒：28.0%+11.2%=39.2%)。免疫分型示：CD34，CD123，CD64，CD117，CD14，HLA-DR均陽性，胞漿CD79a為陽性。AML1/ETO陰性。行DA方案(DNR 60 mg 第1天、40 mg 第1、2天，Ara-C 0.15 g 第1～7天)，誘導(dǎo)化療1療程，同時(shí)利尿觀察，化療順利，化療結(jié)束后進(jìn)行促進(jìn)粒細(xì)胞、血細(xì)胞增生并抗感染、成份輸血支持治療后，于2月初WBC、PLT均有明顯增長，出院調(diào)養(yǎng)，現(xiàn)遵醫(yī)囑為復(fù)查來院，經(jīng)門診以“急性非淋巴細(xì)胞白血病”收住?；颊呷朐汉蟮?天時(shí)夜間出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)39.0℃以上，復(fù)查血常規(guī)：WBC 0.04×109/L， RBC 1.54×1012/L，HGB 47 g/L、Hct 14.5%，PLT 1×109/L，血細(xì)胞無增長，考慮患者入院前期泌尿系感染未得到控制，感染加重，換用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g靜脈滴注1次/d抗感染治療?；颊呷猿掷m(xù)有發(fā)熱，體溫達(dá)39.3℃，繼續(xù)應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療至入院第11天，患者夜間逐漸出現(xiàn)精神不振、有認(rèn)知障礙、間歇問不答題。急診請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，完善相關(guān)檢查，排除腦出血、缺血、缺氧腦病等引起的精神障礙，懷疑患者認(rèn)知障礙與使用亞胺培南西司他丁有關(guān)，暫停該藥輸注，換用美羅培南抗感染。亞胺培南西司他丁鈉停用后患者意識(shí)逐漸清楚，語言正常，認(rèn)知明確。繼續(xù)使用促進(jìn)血細(xì)胞增生藥物治療，應(yīng)用美羅培南抗感染治療，患者血細(xì)胞恢復(fù)，出院調(diào)養(yǎng)。

討論亞胺培南西司他丁鈉，商品名為泰能，是臨床常用的一種治療重癥或者復(fù)雜性感染的抗菌藥物。該藥是由碳青霉烯類抗生素亞胺培南和腎肽酶抑制劑西司他丁鈉，按1∶1組成的一種高效、低毒、廣譜抗生素，抗菌譜覆蓋了革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌以及厭氧菌。近年來，又發(fā)現(xiàn)亞胺培南西司他丁鈉在殺滅產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株方面發(fā)揮著重要作用，然而臨床使用過程中，偏重于觀察該藥的抗感染治療效果，對(duì)其不良反應(yīng)卻重視不足。亞胺培南西司他丁鈉的不良反應(yīng)有注射部位疼痛[1]，血栓性靜脈炎，消化系統(tǒng)反應(yīng)如惡心、嘔吐、肝功能異常，個(gè)別可見偽膜性腸炎，此外可見血細(xì)胞或中性細(xì)胞、粒細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及血肌酐或尿素氮水平增高，除此之外，亞胺培南西司他丁鈉還具有一類比較特殊的不良反應(yīng)——神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[2]。本文報(bào)道了1例64歲女性患者使用亞胺培南西司他丁鈉過程中，出現(xiàn)精神不振、認(rèn)知障礙、間歇問不答題等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。旨在提醒臨床在使用亞胺培南西司他丁鈉的過程中，密切關(guān)注該藥物的此類不良反應(yīng)。

上述病例中患者在使用亞胺培南西司他丁鈉第4天夜間，出現(xiàn)精神不振、有認(rèn)知障礙、間歇問不答題，臨床給予停用亞胺培南西司他丁鈉處理，后患者意識(shí)逐漸清楚，語言正常，認(rèn)知明確。該患者的上述癥狀是在輸注亞胺培南西司他丁鈉后出現(xiàn)，根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者出現(xiàn)的精神不振、認(rèn)知障礙等癥狀很可能是由使用亞胺培南西司他丁鈉引起的。為了排除是否由于藥品質(zhì)量問題本身所致該患者出現(xiàn)此種不良反應(yīng)癥狀，我們對(duì)本院同期使用同一廠家及同一批號(hào)亞胺培南西司他丁鈉的患者進(jìn)行了追蹤調(diào)查，未出現(xiàn)此類異?，F(xiàn)象，因此，可排除該患者使用的亞胺培南西司他丁鈉本身存在質(zhì)量問題。為了排除患者上述癥狀是否是由其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起，急診請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診，經(jīng)顱腦CT等臨床相關(guān)檢查，排除患者患有腦出血、腦缺血、缺氧腦病等早期臨床癥狀表現(xiàn)為精神不振、認(rèn)知障礙的疾病。因此，綜合上述幾點(diǎn)，該患者出現(xiàn)的精神不振、認(rèn)知障礙為輸注亞胺培南西司他丁鈉引發(fā)的藥品不良反應(yīng)。為了進(jìn)一步尋找該患者出現(xiàn)的精神癥狀可能是由亞胺培南西司他丁鈉引起的臨床證據(jù)，我們以亞胺培南西司他丁鈉和不良反應(yīng)為關(guān)鍵詞進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有不少泰能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床報(bào)道[3]。此外，國外也有強(qiáng)調(diào)亞胺培南西司他丁鈉對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)潛在毒性的大量報(bào)道，Norrby[4]評(píng)價(jià)了碳青酶烯類抗生素在嚴(yán)重感染應(yīng)用中的利與弊，文中強(qiáng)調(diào)了泰能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的潛在毒性。

亞胺培南西司他丁鈉引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的確切機(jī)制尚未闡明。目前認(rèn)為可能與碳青霉素的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)[5]，即在α位碳原子上代入了與其他抗生素相異的側(cè)鏈，此集團(tuán)可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)相結(jié)合，且親和力遠(yuǎn)大于其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，阻斷了中樞抑制性遞質(zhì)的作用，則中樞興奮作用必然增強(qiáng)。

該患者在亞胺培南西司他丁鈉使用第4天時(shí)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，除了與該藥本身結(jié)構(gòu)有關(guān)外，也與患者自身腎臟排泄功能降低，導(dǎo)致泰能在體內(nèi)蓄積，血藥濃度升高[6]有關(guān)，故表現(xiàn)出遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。正常情況下，亞胺培南及西司他丁鈉的半衰期均為1 h，使用該藥后，約70%的藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過及腎小管分泌排出。腎功能減退時(shí)，藥物在尿中排泄量減少，亞胺培南的半衰期可延長至2.9～4.0 h，西司他丁鈉半衰期可延長至13.3～17.1 h。

總之，隨著臨床應(yīng)用亞胺培南西司他丁鈉的日益增加，對(duì)其在神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng)應(yīng)給予高度關(guān)注，并積極探討防治方法，才能充分發(fā)揮亞胺培南西司他丁鈉強(qiáng)效抗感染能力，最大程度地降低發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)事件的概率，保證臨床治療安全。

1 張斌.泰能的少見不良反應(yīng)分析.齊魯藥事，2007，26：251-252.

2 韓玉婕，馬曉真，李成建，等.泰能的不良反應(yīng).醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2000， 19：81.

3 張志勇，袁希平，曹麗萍.亞胺培南/西司他丁鈉的不良反應(yīng).中國醫(yī)學(xué)文摘·內(nèi)科學(xué)，2002，23：790-791.

4 Norrby SR.Carbapenems in serious infection a risk benefit assessment.Drug Saf，2000，22：191-194.

5 田彩鎖，楊秀玲，王淑梅.泰能的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng).中國新藥雜志，2001，10：543-544.

6 郭宏.亞胺培南-西司他丁鈉不良反應(yīng)分析.天津藥學(xué)， 2002，14：30-31.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.075

730050 蘭州市，中國人民解放軍蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院血液科(張曉燕、周進(jìn)茂)，藥劑科(杜慧、任俊)

任俊，730050 蘭州市，中國人民解放軍蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科；

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2014-01-23)