屈思萌 韋秋紅 陳琛 杜衛(wèi)靜

·綜述與講座·

后發(fā)障的發(fā)病機(jī)制和治療的研究進(jìn)展

屈思萌 韋秋紅 陳琛 杜衛(wèi)靜

后發(fā)障；白內(nèi)障；機(jī)制

白內(nèi)障術(shù)后，后囊膜下殘留的上皮細(xì)胞的增殖所導(dǎo)致的混濁稱為后發(fā)障。后發(fā)障是白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生率最高的并發(fā)癥，其發(fā)生率在成人是50%，在兒童是100%。Nd：YAG激光囊膜切除術(shù)是治療后發(fā)障的常用手術(shù)方法。隨著現(xiàn)代手術(shù)技術(shù)的提高和IOL植入材料的改進(jìn)，后發(fā)障的發(fā)生率和Nd：YAG激光囊膜切除術(shù)率已經(jīng)下降到了個(gè)位數(shù)(<10%)。但Nd：YAG切除術(shù)可導(dǎo)致很多并發(fā)癥，如黃斑囊樣水腫，眼壓升高，視網(wǎng)膜脫離，眼內(nèi)炎，玻璃體脫入前房，和IOL的偏位[1]。因此我們需要研究有效的方法來(lái)預(yù)防后發(fā)障的發(fā)生并減少Nd：YAG的使用率。在本文中，我們對(duì)近10年來(lái)后發(fā)障的發(fā)病機(jī)制及治療方法的實(shí)驗(yàn)室研究及臨床研究進(jìn)行了闡述。

1 后發(fā)障的發(fā)病機(jī)制

在正常晶狀體中，晶狀體上皮細(xì)胞(lens epithelia cell, LEC)是位于晶狀體前囊下和赤道部的單層立方狀的細(xì)胞。這些立方細(xì)胞被分成兩種不同的生物帶：第一個(gè)細(xì)胞帶是前囊中央帶，它是由一層單層扁平的立方上皮細(xì)胞所構(gòu)成，這些細(xì)胞具有最小的有絲分裂活性。當(dāng)各種刺激物作用于前囊上皮細(xì)胞時(shí)(A細(xì)胞)，這些上皮細(xì)胞便會(huì)增殖、遷移、纖維化[2]。第二個(gè)細(xì)胞帶在“上皮珠”的形成中起到了重要的作用，這一層細(xì)胞是前囊細(xì)胞在赤道部的延續(xù)，形成赤道細(xì)胞弓(E細(xì)胞)。不像A細(xì)胞層，在這一區(qū)域，細(xì)胞的有絲分裂、分化和增殖都非?；钴S。在一生中新的晶體纖維都不斷的由這一區(qū)域的細(xì)胞產(chǎn)生[3]。

雖然兩類細(xì)胞都可以造成引起視力下降的混濁，但大部分PCO是由赤道部的細(xì)胞增殖所引起的。后囊混濁可分為兩種類型：一是“上皮珠”型混濁，二是纖維化型混濁，前者是由腫脹混濁的上皮珠堆或赤道部上皮細(xì)胞向后部遷移所形成的集合組成(大泡狀細(xì)胞或韋氏細(xì)胞)。很有可能兩種類型的LEC都可導(dǎo)致纖維化型的混濁。前囊上皮細(xì)胞在纖維化型的PCO中很重要，因?yàn)檫@些細(xì)胞的主要的反應(yīng)是纖維化。雖然赤道部的細(xì)胞會(huì)直接形成大泡狀的細(xì)胞(韋氏細(xì)胞)，它們也可以通過(guò)纖維化來(lái)形成纖維型的PCO[4]。

前囊撕囊的收縮是前囊纖維增殖的重要并發(fā)癥[3]。前囊收縮可以通過(guò)勿使撕囊口太小來(lái)預(yù)防。一般來(lái)說(shuō)，撕囊口直徑不要小于5.5 mm。

還有一些類型的細(xì)胞會(huì)參與PCO的形成。因?yàn)镋CCE經(jīng)常導(dǎo)致血房水屏障的破壞，炎性細(xì)胞，紅細(xì)胞和許多其他的炎性介質(zhì)很可能釋放到房水中。這些炎性反應(yīng)很可能被IOL所加?。篒OL引起三階段免疫反應(yīng)，包括了很多不同的細(xì)胞類型，包括多形核白細(xì)胞，巨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。沉積到IOL和囊膜的膠原可能導(dǎo)致后囊膜的混濁和細(xì)小的皺縮。但是，在大部分病例里，這一炎性反應(yīng)是沒有臨床意義的。虹膜黑素細(xì)胞也黏附并遷移到了后囊膜的前表面。

2 后發(fā)障的臨床研究

在對(duì)PCO的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了3種與手術(shù)相關(guān)的因素和3種與IOL相關(guān)的因素在預(yù)防后發(fā)障的發(fā)生方面起到了非常重要的作用。

2.1 3種手術(shù)相關(guān)因素

2.1.1 水分離術(shù)增加了皮質(zhì)的清除：在對(duì)PCO的預(yù)防中，直到近年來(lái)，醫(yī)生們才意識(shí)到將晶狀體皮質(zhì)和晶狀體上皮細(xì)胞清除的重要性。其中水分離術(shù)是一項(xiàng)很重要的清除皮質(zhì)和殘留上皮細(xì)胞的手術(shù)方法。囊膜下的水分離術(shù)是用一個(gè)尖端彎曲的管將液體流沖到囊膜里，從而有效的使皮質(zhì)和囊膜分開。通過(guò)使晶體核轉(zhuǎn)動(dòng)，水分離術(shù)方便了晶體核和皮質(zhì)的移出而不會(huì)造成晶體懸韌帶的斷裂。我們從許多實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)大部分病例可以從囊?guī)е袑⑵べ|(zhì)和細(xì)胞清除。與未進(jìn)行水分離術(shù)的對(duì)照組相比，水分離術(shù)增加了處理組中皮質(zhì)和LEC的移除效率，從而可以減少PCO的發(fā)生率[5]。

醫(yī)生們用平衡鹽溶液進(jìn)行水分離術(shù)。近來(lái)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示用1%的不含防腐劑的利多卡因進(jìn)行水分離術(shù)可以減少活性的LEC的數(shù)量，主要通過(guò)三種機(jī)制起作用：一是促進(jìn)皮質(zhì)的清除，二是松解細(xì)胞間的橋粒連接，降低細(xì)胞間的黏附，三是通過(guò)直接的毒性作用[6]。也有實(shí)驗(yàn)研究在手術(shù)中單次劑量注射雙氯芬酸(非甾體類抗炎藥)是否能在體內(nèi)阻止PCO的發(fā)生：用0.25 mg/ml雙氯芬酸鈉進(jìn)行水分離，但是結(jié)果顯示雙氯芬酸的作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)[7]。角膜內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)仍然是將高滲藥物應(yīng)用到水分離術(shù)中的一個(gè)非常重要的需要考慮的因素。

2.1.2 IOL囊?guī)?nèi)固定：現(xiàn)代白內(nèi)障手術(shù)的標(biāo)志就是IOL囊?guī)?nèi)固定的持久性和安全性。IOL囊?guī)?nèi)固定的最大好處是視部的共軸性，以及將IOL和臨近的葡萄膜組織分開。囊?guī)?nèi)固定的目的是加強(qiáng)IOL視部的屏蔽效應(yīng)。這一效應(yīng)要求晶狀體視部完全固定于囊?guī)е?，并直接和后囊膜接觸。在一個(gè)或兩個(gè)晶狀體袢部未固定于囊?guī)е械牟±?，潛在的空間被遺留，從而為晶狀體上皮細(xì)胞沿視軸方向向后部生長(zhǎng)提供了路徑[8]。

2.1.3 IOL表面的撕囊邊緣：對(duì)于精確的囊?guī)?nèi)固定很重要的一點(diǎn)是：使撕囊邊緣的直徑比IOL的視部稍小一點(diǎn)。例如：如果IOL的視部是6 mm，撕囊邊緣的直徑就要稍微小一點(diǎn)，可能是5～5.5 mm。這就使得切除的前囊膜的邊緣固定在視部的前表面，使它們緊密相帖，從而使囊?guī)е械囊暡颗c周圍的房水相分隔。這一機(jī)制就保護(hù)了囊?guī)?nèi)的環(huán)境至少免受一些潛在有害因素如房水，特別是一些大分子和一些炎性介質(zhì)的影響。

2.2 3種IOL相關(guān)因素

2.2.1 IOL的生物相容性：晶狀體材料的生物相容性可以理解為其抑制上皮細(xì)胞增殖的能力。細(xì)胞增殖的越少，后發(fā)障形成的機(jī)率就越小。在大量的研究中顯示，Alcon AcrySof" IOLs所致的后囊混濁較低[1，9]。此外，細(xì)胞增殖的數(shù)量受手術(shù)因素的影響較大，如術(shù)中皮質(zhì)的清除率。且IOL植入所需要的時(shí)間也與PCO的發(fā)生有一定的關(guān)系。

2.2.2 視部和后囊的最大接觸：減少PCO的發(fā)生的因素還包括IOL袢部的后部成角以及視部后面的突度。這取決于后囊膜和IOL視部后面的緊密連接程度。相對(duì)黏附力較強(qiáng)的生物材料制成的IOL可能會(huì)增加囊膜和IOL視部之間的粘著。有初步的研究顯示疏水性的丙烯酸IOL可以增加囊膜的黏附力[1，9]。

2.2.3 IOL視部的屏蔽效應(yīng)：IOL視部的屏蔽效應(yīng)在阻止PCO的發(fā)生中起到了很重要的作用，尤其是在ECCE之后仍然殘留有皮質(zhì)和細(xì)胞的病例中。如果將IOL精確的植入到囊?guī)е?，使得IOL完全的填滿囊?guī)?，并使IOL的視部與后囊緊密接觸，它就會(huì)提供一個(gè)非常好的屏蔽效應(yīng)。如果一個(gè)IOL 的袢部有一個(gè)或者兩個(gè)都在囊?guī)猓瑒t它形成的屏蔽效應(yīng)要小的多。

視部的圓形邊緣和鋒利的截短邊緣之間的細(xì)微差別，會(huì)產(chǎn)生不同的屏蔽效應(yīng)。截短的鋒利的視部邊緣似乎完全阻止了視部邊緣的細(xì)胞，抑制了上皮細(xì)胞向后囊的生長(zhǎng)[10]。這一鋒利的邊緣明顯的增加了屏蔽效應(yīng)，并極大地減少了臨床PCO的發(fā)生率。

近年來(lái)一些IOL將這三方面阻止PCO的因素結(jié)合起來(lái)，例如鋒利的方形的后部邊緣。Cee-On 911TM硅膠IOL是第一個(gè)具有方形邊緣的硅膠IOL。Sensar TM疏水性丙烯酸IOL和 ClariflexTM硅膠IOL具有一個(gè)鋒利的后部邊緣和一個(gè)圓形的前部邊緣。對(duì)ClariflexTMIOL進(jìn)行調(diào)整，單片親水性的IOL用來(lái)阻止細(xì)胞在寬大的視-袢交接處的生長(zhǎng)。改進(jìn)的外形提供了一個(gè)方形的邊緣，可以360度的圍在晶體視部的周圍(增強(qiáng)了的方形邊緣)減少了潛在的缺陷。這進(jìn)一步的阻止了遷移的LEC沿視軸向后部的生長(zhǎng)[11]。

2.3 這6個(gè)因素在臨床研究中的證實(shí) 我們用以下研究來(lái)證實(shí)應(yīng)用一個(gè)或更多的手術(shù)/IOL相關(guān)因素在阻止或延緩PCO形成中的優(yōu)點(diǎn)。一個(gè)由Ram和他的助手做的一個(gè)臨床研究，證實(shí)了以前的病理學(xué)研究，并證明了后房囊?guī)?nèi)(PC)固定IOL(硬鏡或者折疊式鏡)在減少PCO的發(fā)生率中的重要作用。這一作用在標(biāo)準(zhǔn)化的ECCE和超生乳化中都是有效的。這項(xiàng)研究包括了ECCE手術(shù)之后植入PC IOL的263例患者的278只眼睛，和超生乳化之后植入PC IOL的297例患者的318只眼睛。導(dǎo)致視力損害的PCO(在Snellen視力表上視力下降2行或更多行)的出現(xiàn)和IOL袢部的固定通過(guò)手術(shù)后應(yīng)用裂隙生物顯微鏡來(lái)評(píng)價(jià)。袢部位置都在囊?guī)?nèi)被稱為B-B，一個(gè)袢在囊?guī)?nèi)一個(gè)在囊?guī)夥Q為B-S，或者兩個(gè)袢都在囊?guī)夥Q為S-S。此外，視力損害所導(dǎo)致的PCO也通過(guò)3種材料的IOL來(lái)評(píng)價(jià)：PMMA，硅膠，和疏水性的丙烯酸IOL。在進(jìn)行了平均(2.4±0.7)年的隨訪后，視力損害的PCO在ECCE中的發(fā)生率是42.45%，在超生乳化后的發(fā)生率是19.18%(P<0.01,chi-square 檢驗(yàn))。在2組中，有B-B固定方式導(dǎo)致視力損害的PCO的發(fā)生率要比B-S或S-S固定方式導(dǎo)致的PCO的發(fā)生率要低(P<0.01)。在超生乳化并B-B組中的PCO的發(fā)生率是低的(11.90%)，而且在疏水性的丙烯酸IOL中的發(fā)生率更低(2.22%;P<0.05, chi-square 檢驗(yàn))。這一研究結(jié)果表明，PC IOL固定減少了PCO的發(fā)生率。囊?guī)?nèi)固定的PC IOL看起來(lái)是減少PCO發(fā)生的最重要的手術(shù)因素，不管手術(shù)過(guò)程或IOL的類型[12]。

Ravalico和他的助手確定了使PCO的發(fā)生率降到最低的理想的撕囊口的大小。這些作者回顧性的評(píng)價(jià)了在撕囊術(shù)和ECCE以及IOL植入術(shù)后的107名患者的PCO的發(fā)生情況。評(píng)價(jià)了PCO的位置(中央，旁中央，周邊)和程度(輕度，中度，重度)與撕囊邊緣和IOL視部的位置之間的關(guān)系?；颊弑环殖闪?個(gè)組：第1組：撕囊邊緣360度的覆蓋在IOL視部的前面；第2組：撕囊邊緣不對(duì)稱的覆蓋在IOL視部的的周邊；第3組：撕囊邊緣在IOL視部的周邊覆蓋了360度。這一研究的結(jié)果表明在第1組和第2組中的囊膜的透明度比第3組中的要高(P<0.04)。第1組的中央混濁度比第2組和第3組中要低(P<0.04)。這些作者得出結(jié)論：撕囊口邊緣比IOL視部的邊緣稍微小一點(diǎn)看起來(lái)比大一點(diǎn)的撕囊口更能減少PCO的發(fā)生率[13]。

3 后發(fā)障的實(shí)驗(yàn)室研究

3.1 對(duì)PCO的藥物抑制 眼內(nèi)用藥也被一些研究者用來(lái)抑制PCO的發(fā)生[14,15]。這一方法是選擇性的破壞LEC并避免藥物對(duì)其他眼內(nèi)組織如角膜內(nèi)皮的毒性發(fā)應(yīng)。被研究的藥物包括抗代謝藥物(如氨甲喋呤，絲裂霉素C，柔紅霉素，5-Fu，秋水仙堿)，抗炎藥，低滲藥物和免疫藥物。Suresh等[14]設(shè)計(jì)了一個(gè)囊內(nèi)環(huán)來(lái)阻止囊?guī)湛s，同時(shí)通過(guò)持續(xù)的釋放5-Fu來(lái)抑制LEC的增殖和組織轉(zhuǎn)化。我們也評(píng)價(jià)了5-Fu對(duì)角膜內(nèi)皮，囊?guī)Ш鸵暰W(wǎng)膜的毒性作用。這一研究的結(jié)果表明囊內(nèi)環(huán)的植入可能在白內(nèi)障手術(shù)后，通過(guò)機(jī)械作用抑制晶體上皮細(xì)胞的向中央視軸的遷移來(lái)阻止中央PCO的發(fā)生。但是5-Fu對(duì)PCO的預(yù)防作用在本實(shí)驗(yàn)中沒有被證實(shí)[14]。

Viviana Fernandez, MD和他的助手評(píng)價(jià)了在密封的囊?guī)е懈鞣N藥物對(duì)PCO的預(yù)防作用。一種眼內(nèi)的粘彈外科裝置(1.4%玻璃酸鈉SHA)和一種藥物的混合物被注射入空的囊?guī)е?，將這一混合物放入囊?guī)е谐掷m(xù)3 min后(其中蒸餾水放1 min后)取出。然后囊?guī)в闷胶恹}溶液(BSS)沖洗并用SHA填充。在兔子中的一個(gè)組中，撕囊口被一個(gè)微型的撕囊瓣(MCV)封閉。兔子用以下幾種藥物中的一種藥物進(jìn)行處理：SHA(對(duì)照組)，BSS，絲裂酶素-C(MMC, 0.2 mg/ml)，乙二胺四醋酸(EDTA)(10 mmol/L and 15 mmol/L),5-Fu(33 mg/ml)，醋酸(3%,0.3%和0.003%)，和蒸餾水。結(jié)果顯示出現(xiàn)PCO的順序(最早到最晚)是：15 mmol/L EDTA，SHA，MMC，醋酸0.3%，醋酸3%，BSS，蒸餾水(小動(dòng)物；沒有撕囊瓣)，醋酸0.003%, 5-Fu,10 mmol/L EDTA和蒸餾水(大動(dòng)物；有撕囊瓣)。最早的PCO出現(xiàn)在手術(shù)后的第1天，最晚的出現(xiàn)在第47天。從而得出結(jié)論蒸餾水和10 mmol/L EDTA是延緩PCO出現(xiàn)的最有效的藥物[15]。

3.2 細(xì)胞因子的作用 近年來(lái)有研究證明一些細(xì)胞因子，如TGF-β，F(xiàn)GF-2，HGF，IL-6和EGF在PCO的發(fā)展中起到了作用。白內(nèi)障術(shù)后，這些細(xì)胞因子在房水中的水平增加，并在早期影響了LEC的增殖，遷移和轉(zhuǎn)化。TGF-β使LEC經(jīng)歷了上皮間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化(EMT)。結(jié)果形成了纖維化和紡錘樣形態(tài)的細(xì)胞，且這些細(xì)胞表達(dá)了正常細(xì)胞中不存在的蛋白，如α-SMA，纖維結(jié)合素，Ⅰ型和Ⅲ型膠原。所有這些變化都與PCO的發(fā)展有關(guān)。此外，TGF-β還被證明有抑制LEC增殖的作用，但是，在手術(shù)后，當(dāng)LEC暴露在增加了的TGF-β，F(xiàn)GF和HGF中時(shí)，LEC最終增殖并導(dǎo)致了PCO的形成。這說(shuō)明FGF和HGF可能最終對(duì)抗了內(nèi)生性的TGF-β所引起的增殖抑制效應(yīng)[16]。

FGF-2在體外被顯示可以影響LEC的增殖，遷移和纖維轉(zhuǎn)化。在小鼠移植物中，F(xiàn)GF-2對(duì)抗TGF-β的作用，否則就會(huì)引起細(xì)胞的丟失。FGF-1和FGF-2在正常晶體環(huán)境中持續(xù)存在，而且FGF家族的成員在建立和保持正常晶體結(jié)構(gòu)和功能方面起到了獨(dú)特的作用。HGF在人晶狀體囊?guī)е械臒o(wú)蛋白基質(zhì)中高表達(dá)。以前的研究曾顯示HGF引起了人類LEC細(xì)胞系的增殖[16]。

3.3 雙極透熱法 Randolph等[17]為了確定在兔眼模型中的超生乳化后，對(duì)應(yīng)用直接雙極透熱法是否可以清除或減少新的皮質(zhì)上皮形成做了研究。應(yīng)用兔眼的后囊膜混濁的模型，在連續(xù)性曲線撕囊術(shù)后用超生乳化法去除皮質(zhì)上皮物質(zhì)。在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組中，用緩和的雙極儀器分別在囊內(nèi)和囊外對(duì)殘留的晶體上皮細(xì)胞進(jìn)行透熱療法。術(shù)后臨床檢查在1、3、7 d，隨后的每周一次直到第60天時(shí)進(jìn)行。被選擇的動(dòng)物在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行隨訪。囊膜的完整性由在進(jìn)行相似處理的豬眼中破囊時(shí)所需的壓力來(lái)測(cè)定。結(jié)果顯示：透熱法預(yù)防了囊內(nèi)處理組中的4只眼中的所有眼的PCO的發(fā)生，預(yù)防了囊外處理組中的5只眼中的4只眼的PCO的發(fā)生。在動(dòng)物生存的隨后18個(gè)月中，這些眼仍然未長(zhǎng)出新的晶體皮質(zhì)。35 d后，在囊外處理組中的一只動(dòng)物眼中檢測(cè)到了新的皮質(zhì)物質(zhì)。在對(duì)照動(dòng)物中被觀察到的皮質(zhì)形成的平均時(shí)間是(29±5)d。物理測(cè)量沒有發(fā)現(xiàn)在透熱處理中有囊膜完整性的下降。囊膜外處理導(dǎo)致的虹膜合并癥比囊膜內(nèi)少。這一實(shí)驗(yàn)表明直接透熱法有減少繼發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生的潛能，并對(duì)臨近組織有最小的損壞[17]。

3.4 調(diào)整IOL的表面性質(zhì) Yuen等[18]通過(guò)調(diào)整IOL的表面性質(zhì)來(lái)研究對(duì)PCO抑制的影響。他們對(duì)PMMA，硅膠和疏水性丙烯酸酯的表面都進(jìn)行了氣體等離子體處理并用于組織培養(yǎng)中。將牛眼的LEC放到這些材料的表面培養(yǎng)1個(gè)月。等離子體是一種“離子湯”，包括能量粒子(電子，離子和光子)。這些能量粒子與材料表面碰撞，如果它們有足夠的能量，就會(huì)使表面原子層之間的連接破壞，從而形成表面原子團(tuán)。在這項(xiàng)研究中在處理表面后迅速將其放入水中，使得水中的極性基團(tuán)(大部分如羥基團(tuán))與這些原子團(tuán)合并。這樣便增加了表面的親水性，但卻沒有影響材料的大部分性質(zhì)。這一過(guò)程也可腐蝕表面，因此必須謹(jǐn)慎處理以保持能打擊并保持等離子體所需的最低的必要能量但又能使腐蝕作用降到最低，從而創(chuàng)造一個(gè)表面的化學(xué)變化。在這項(xiàng)研究中，在調(diào)整表面的化學(xué)性質(zhì)方面，用氮?dú)獾入x子體處理PMMA表面，因?yàn)橛每諝獾入x子體來(lái)處理PMMA表面不像用空氣處理硅膠和丙烯酸表面那樣有效。但是，數(shù)據(jù)顯示所用的等離子體處理都導(dǎo)致了材料表面的極性功能性的合并。不同的等離子體氣體和處理參數(shù)可以被用于使各個(gè)材料的表面調(diào)整達(dá)到最好的效果。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示：等離子體處理明顯的提高了材料表面的親水性。LEC在全表面上生長(zhǎng)，但黏附在處理過(guò)的表面上的細(xì)胞比非處理表面上的細(xì)胞要明顯增多。在非處理表面上的LEC出現(xiàn)了纖維化，但在處理表面上的LEC仍然保持著上皮細(xì)胞的形態(tài)。因此從本實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論：LEC的表現(xiàn)型是受IOL材料的表面性質(zhì)影響的。材料表面經(jīng)氣體等離子體處理后增加了它的親水性，并使黏附的LEC保持它們正常的上皮細(xì)胞的形態(tài)，這表明控制LEC的生長(zhǎng)可以減少PCO的發(fā)生率[18]。

3.5 誘導(dǎo)殘留晶體細(xì)胞的凋亡來(lái)抑制PCO 先前的研究已經(jīng)在體外發(fā)現(xiàn)了至少三種凋亡途徑，這三種途徑的激活可以引起晶體細(xì)胞的凋亡：(1)通過(guò)增量表達(dá)凋亡受體來(lái)激活半胱天冬酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)；(2)將凋亡分子如細(xì)胞色素C釋放到胞質(zhì)中(線粒體途徑)；(3)P53途徑。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，基于以上三種凋亡途徑，認(rèn)為可以通過(guò)導(dǎo)致殘留晶體上皮細(xì)胞的程序性凋亡來(lái)阻止PCO的發(fā)展[19]。他們通過(guò)腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移，增量表達(dá)凋亡前分子P53，前半胱天冬酶3，Bax和TRAIL來(lái)誘導(dǎo)殘留晶體上皮細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡來(lái)阻止PCO的發(fā)展，增量表達(dá)的TRAIL沒有誘導(dǎo)兔眼晶體細(xì)胞或人晶體細(xì)胞的凋亡，增量表達(dá)的P53誘導(dǎo)了體外的晶體細(xì)胞的凋亡，但不能阻止體內(nèi)PCO的發(fā)展。增量表達(dá)的前半胱天冬酶3與凋亡途徑中的很多成分的出現(xiàn)有關(guān)，比如細(xì)胞內(nèi)的半胱天冬酶靶點(diǎn)PARP的分裂，和核小體內(nèi)DNA的碎片。即使是很小量的Bax的增量表達(dá)，Bax都能通過(guò)線粒體途徑(包括半胱天冬酶的催化反應(yīng))來(lái)引起轉(zhuǎn)導(dǎo)的兔眼和人眼晶體細(xì)胞的凋亡。單劑量體內(nèi)注射表達(dá)Bax或前半胱天冬酶3的腺病毒帶菌者到囊?guī)е?在超生乳化結(jié)束時(shí))可以阻止兔眼PCO的發(fā)展。這些實(shí)驗(yàn)表明腺病毒介導(dǎo)的Bax或前半胱天冬酶的增量表達(dá)可以在活體內(nèi)或活體外誘導(dǎo)殘留晶體上皮細(xì)胞的治療性的程序性的細(xì)胞死亡，并抑制兔眼PCO模型中的PCO的形成。對(duì)凋亡前分子的調(diào)節(jié)可能成為一種新的阻止PCO發(fā)展的基因療法[19]。

3.6 分子方法 PCO是一個(gè)白內(nèi)障術(shù)后由上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)和迷亂的細(xì)胞生長(zhǎng)所引起的并發(fā)癥。其中一個(gè)抑制PCO發(fā)展的方法是保持靜止不變的晶體細(xì)胞的表現(xiàn)型。Stump等[20]報(bào)道了氯化鋰(LiCl)是晶體上皮細(xì)胞表現(xiàn)型的潛在穩(wěn)定劑。在晶狀體上皮細(xì)胞移植物中(對(duì)照組)，在低密度細(xì)胞的條件下，細(xì)胞迅速去極化，伸展，并增殖。相反的，當(dāng)LiCl存在時(shí)，細(xì)胞沒有伸展也沒有表現(xiàn)出遷移行為。使用濃度為1～30 mmol/L的LiCl，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖的抑制有濃度依賴性。本實(shí)驗(yàn)研究表明LiCl主要通過(guò)四個(gè)方面的機(jī)制起作用：(1)鋰保持了上皮細(xì)胞的極化狀態(tài)：共焦顯微鏡和免疫組化顯示LiCl使細(xì)胞頂端的邊緣保持著緊密的連接。與細(xì)胞高度的測(cè)量方法相結(jié)合，顯示經(jīng)LiCl處理的移植物中的細(xì)胞仍然保持著活體內(nèi)正常晶狀體上皮細(xì)胞的頂端基底外側(cè)的極性和鵝卵石樣的細(xì)胞堆積。(2)LiCl促使有絲分裂靜止：在用生后21～28 d的小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，在對(duì)照組中經(jīng)常看到有絲分裂的細(xì)胞，相反的，在用20 mmol/L LiCl處理的移植物中很少看到有絲分裂的細(xì)胞。(3)鋰穩(wěn)定膜黏附相關(guān)分子：β-連環(huán)蛋白在將E-鈣粘蛋白連接到細(xì)胞骨架方面起到了重要的作用。為了確定LiCl是否影響β-連環(huán)蛋白在LEC中的分布，此實(shí)驗(yàn)的研究者對(duì)上皮移植物做了免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)。在細(xì)胞伸展并在囊膜上遷移的對(duì)照組中，β-連環(huán)蛋白反應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)很強(qiáng)烈。反應(yīng)在細(xì)胞質(zhì)中以細(xì)小的原纖維的形式出現(xiàn)，而且在細(xì)胞核中極其強(qiáng)烈。在LiCl處理組中，β-連環(huán)蛋白主要在細(xì)胞邊緣定位，而且經(jīng)常在靠近細(xì)胞核的地方。在細(xì)胞邊緣定位的β-連環(huán)蛋白導(dǎo)致的晶狀體細(xì)胞的鵝卵石樣的堆積是體內(nèi)LEC的特點(diǎn)(正如新鮮的全組織包埋切片中的LEC一樣)。(4)鋰抑制鼠和人類晶狀體移植物中的TGF-β導(dǎo)致的間質(zhì)轉(zhuǎn)化：在用TGF-β處理的移植物中，細(xì)胞很快地彼此之間失去聯(lián)系，表現(xiàn)出各種增長(zhǎng)的紡錘樣細(xì)胞的形態(tài)，并強(qiáng)烈的表達(dá)α-SMA。這些是PCO的特點(diǎn)。在鼠類和人類的撕囊后的移植物中，LiCl都有效地抑制了α-SMA的積聚，并使細(xì)胞保持在了一個(gè)極化的，黏附在一起的，鵝卵石樣堆積的單層細(xì)胞的形態(tài)。以上這四點(diǎn)發(fā)現(xiàn)都進(jìn)一步增加了用分子策略來(lái)穩(wěn)定晶狀體上皮細(xì)胞和阻止細(xì)胞轉(zhuǎn)化和生長(zhǎng)并導(dǎo)致后發(fā)障的可行性[20]。

以上便是對(duì)近10年來(lái)預(yù)防PCO發(fā)展的方法，其中新的手術(shù)方法和IOL的材料和設(shè)計(jì)上的調(diào)整已經(jīng)應(yīng)用到了臨床，藥物療法的效果不甚理想，細(xì)胞因子的研究還有待深入，此外雙極透熱法，調(diào)整IOL材料表面性質(zhì)的方法，誘導(dǎo)殘留細(xì)胞凋亡法和分子方法都還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究上，近一步的研究還要放在對(duì)人類晶狀體PCO的臨床實(shí)驗(yàn)研究上，以便為臨床工作做貢獻(xiàn)。

1 Paul H，Ernest MD.Posterior capsule opacification and neodymium:YAG capsulotomy rates with AcrySof acrylic and PhacoFlex II silicone intraocular lenses.

2 Font RL, Brownstein S.A light and electron microscopic study of anterior subcapsular cataracts.Am J Ophthalmol，1974，78:972-984.

3 Werner L, Pandey SK, Escobar-Gomez M, et al.Anterior capsule opacification: A histopathological study comparing different IOL styles.Ophthalmology，2000，107:463-467.

4 Peng Q, Hennig A, Vasavada AR, et al.Posterior capsular plaque: a common feature of cataract surgery in the developing world.Am J Ophthalmol，1998，125:621-626.

5 Peng Q, Apple DJ, Visessook N, et al.Surgical prevention of posterior capsule opacification.Part II.Enhancement of cortical clean up by focusing on hydrodissection.J Cataract Refract Surg，2000，26:188-197.

6 Luis G，Vargas, Marcela Escobar-Gomez, David J.Apple, et al.Pharmacologic prevention of posterior capsule opacification: In vitro effects of preservative-free lidocaine 1% on lens epithelial cells.J Cataract Refract Surg,2003,29:1585-1592.

7 Maria K,Gisela W,Hari J.Posterior capsule opacification after implantation of a hydrophilic or a hydrophobic acrylic intraocular lens One-year follow-up.J Cataract Refract Surg,2006,32:1627-1631.

8 Apple DJ, Solomon KD, Tetz MR, et al.Posterior capsule opacification.Surv Ophthalmol,1992,37:73-116.

9 Ram J, Pandey SK, Apple DJ, et al.Effect of in-the-bag intraocular lens fixation on the prevention of posterior capsule opacification.J Cataract Refract Surg,2001,27:1039-1046.

10 Hayashi K, Hayashi H.Posterior capsule opacification in the presence of an intraocular lens with a sharp versus rounded optic edge.Ophthalmology,2005,112:1550-1556.

11 Apple DJ, Peng Q, Visessook N, et al.Eradication of posterior capsule opacification.Documentation of a marked decrease in Nd:YAG laser posterior capsulotomy rates noted in an analysis of 5416 pseudophakic human eyes obtained postmortem.Ophthalmology,2001,108:505-518.

12 Umit UI,Ercument B,Faruk O,et al.Effect of diclofenac on prevention of posterior capsule opacification in human eyes.Can J Ophthalmol,2006,41:624-629.

13 Ravalico G,Tognetto D, et al.Capsulorhexis size and posterior capsule opacification.J Cataract Refract Surg,1996,22:98-103.

14 Suresh K，Beatrice C,David J.Apple.Intracapsular ring sustained 5-fluorouracil delivery system for the prevention of posterior capsule opacification in rabbits.A histological study J Cataract Refract Surg，2002，28:139-148.

15 Viviana F, Miryam A,Christian B,et al.Efficacy of various drugs in the prevention of posterior capsule opacification:Experimental study of rabbit eyes.J Cataract Refract Surg，2004，30:2598-2605.

16 Awasthi N，Wagner BJ.Suppression of human lens epithelial cell proliferation by proteasome inhibition, a potential defense against posterior capsular opacification.Invest Ophthalmol Vis Sci，2006，47:4482-4489.

17 Randolph H,Roger L,David J,et al.Use of bipolar diathermy to prevent posterior capsule opacification(1).J Cataract Refract Surg，2002，28:866-873.

18 Yuen C, Williams R, Batterbury M, et al.Modification of the surface properties of a lens material to influence posterior capsular opacification.Clin Experiment Ophthalmol，2006，34:568-574.

19 Malecaze F,Decha A,Serre B,et al.Prevention of posterior capsule opacification by the induction of therapeutic apoptosis of residual lens cells.Gene Ther，2006，13:440-448.

20 Stump RJ, Lovicu FJ, Ang SL, et al.Lithium stabilizes the polarized lens epithelial phenotype and inhibits proliferation, migration, and epithelial mesenchymal transition.J Pathol，2006，210:249-257.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.048

071000 河北省保定市第一中心醫(yī)院東院眼一科

R 776.1

A

1002-7386(2014)12-1859-06

2014-01-12)