張紅國 韓世超 龐海艷 胡新磊

·綜述與講座·

2型糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性研究

張紅國 韓世超 龐海艷 胡新磊

糖尿病，2型；惡性腫瘤；相關(guān)性

最年，全球糖尿病患者數(shù)以驚人的速度在迅速增長，糖尿病目前已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類身心健康的主要公共衛(wèi)生問題。最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示，國內(nèi)20歲以上人群的糖尿病患病率達(dá)到9.7%[1],按照這個推算,現(xiàn)在全國糖尿病患者總?cè)藬?shù)是9 240多萬，而糖尿病前期更是達(dá)到1.5億，其中90%以上為2型糖尿病。糖尿病又會引發(fā)一系列的與之相關(guān)的眾多健康問題。國內(nèi)外大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中惡性腫瘤的患病率明顯增加，并且大量實驗室研究在發(fā)病機制方面也進一步證實了兩者之間的關(guān)系[1-4]。目前對于大多數(shù)的惡性腫瘤，人類還沒有很好的治療辦法，所以對于惡性腫瘤的預(yù)防就顯得尤為重要。因此如果能夠在2型糖尿病患者中盡早的發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的存在，使惡性腫瘤得到較早的診斷和治療，并且能夠合理地制定2型糖尿病的治療目標(biāo)，預(yù)防其向惡性腫瘤發(fā)展，就可以極大地節(jié)省醫(yī)療成本，減輕人民群眾的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)。目前，大量的研究著眼于2型糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)系，而關(guān)于如何在2型糖尿病患者中預(yù)防與控制惡性腫瘤發(fā)生方面的研究還不是很多。本研究在研究兩者關(guān)系的基礎(chǔ)上，通過對2型糖尿病以及惡性腫瘤患者的病例資料統(tǒng)計分析，進一步探討2型糖尿病合并惡性腫瘤患者的臨床特點，從而指導(dǎo)2型糖尿病的治療，并且盡早發(fā)現(xiàn)隱藏在2型糖尿病后的惡性腫瘤，避免漏診和誤診。

1 2型糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)系

1.1 2型糖尿病提高惡性腫瘤的發(fā)病率 近年來，很多研究均證實2型糖尿病與一些惡性腫瘤發(fā)病的危險性相關(guān)聯(lián)，糖尿病患者的惡性腫瘤發(fā)生率明顯增加，最常見的腫瘤為消化道腫瘤如結(jié)腸癌、直腸癌、肝、胰、胃、膽管等癌，另外乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌及腎癌，都與糖尿病有一定的相關(guān)性。其他腫瘤還包括黑色素瘤和血液系統(tǒng)腫瘤[2]。

結(jié)直腸癌和糖尿病有著多種共同的危險因素，也有證據(jù)表明糖尿病是結(jié)直腸癌的獨立危險因素[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患結(jié)直腸癌的危險度是非糖尿病患者的1.72倍，結(jié)直腸癌組有糖尿病家族史者的比例顯著高于對照組[4]。Giovannucci[5](2001年)對糖尿病患者和無糖尿病患者(包括健康人和其他患者)進行了13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者患結(jié)腸癌的危險性增加，而女性糖尿病患者則無明顯增加。美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的Limburg等[6]分析了1970～1994 年的2 型糖尿病和直至1999 年的結(jié)直腸癌發(fā)病率，2 型糖尿病與結(jié)直腸癌發(fā)病率的相關(guān)性只有在男性中有顯著性意義(SIR 1.67)。目前對于糖尿病與胰腺癌的關(guān)系存在2種觀點。一種觀點認(rèn)為，糖尿病患者胰腺癌的發(fā)病率較無糖尿病患者明顯增加，糖尿病可能是胰腺癌的危險因素之一。另外一種觀點認(rèn)為，糖尿病可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀，是胰腺癌所引起的后果之一。有研究顯示，對于病程小于2年的糖尿病患者，患胰腺癌的風(fēng)險更大，隨著病程增加，危險性逐漸下降，但下降幅度不大，至大于5年后下降明顯，提示“新糖尿病”患者患胰腺癌的可能性更大[7]。在一項關(guān)于肺癌與糖尿病的相關(guān)性的研究中，243例60歲以上肺癌患者中已經(jīng)確診2型糖尿病的患者32例，患病率達(dá)到13.1%，明顯高于全國糖尿病標(biāo)準(zhǔn)化患病率[8]。一項基于中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫及Medline數(shù)據(jù)庫，檢索1989年1月到2010年2月國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于糖尿病與肝癌關(guān)系的隊列研究的28例文獻的Meta分析，得出的結(jié)論是：糖尿病與肝癌的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)，可能是原發(fā)性肝癌的危險因素之一[9]。另外關(guān)于糖尿病與胃癌、乳腺癌、鼻咽癌等惡性腫瘤之間的關(guān)系也有相關(guān)報道，均提示患有糖尿病的人群的惡性腫瘤的發(fā)病率要高于一般人群。

1.2 2型糖尿病影響惡性腫瘤的治療與預(yù)后 糖尿病人群的惡性腫瘤患病率較高，且腫瘤分期較晚，治療效果較差，預(yù)后不良[10]。對于很多惡性腫瘤患者的治療，糖尿病對其的影響已經(jīng)越來越不可忽略。來自美國的一項大樣本的研究顯示，60歲以上合并有糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后更差，并與腫瘤的分級更高和分期更晚相關(guān)[11]。上海地區(qū)的一項研究顯示，2型糖尿病是乳腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后危險因素[12]。國內(nèi)一項回顧性研究顯示，并發(fā)2DM的胃癌患者中肥胖的發(fā)生率較高，術(shù)后并發(fā)癥和病死率較高，可影響術(shù)后近期的結(jié)局[13]。一項基于2004年至2005年全國第三次死因調(diào)查和2002年全國營養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)的研究顯示，胰腺癌病死率與糖尿病的患病水平存在明顯的相關(guān)性，糖尿病患病率越高，當(dāng)?shù)匾认侔┑牟∷缆试礁撸悄虿』疾÷拭可?%，胰腺癌病死率升高19%，年齡調(diào)整后升高3%[14]。荷蘭艾恩德霍芬癌癥登記結(jié)果說明，調(diào)整后的糖尿病患者的所有癌癥病死率增加(HR為1．44)，其中直腸癌HR為1．48、乳腺癌HR為1．54、子宮癌HR為1．43、卵巢癌HR為1．31、非霍奇金淋巴瘤HR為1．44。

2 2型糖尿病導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的機制

近年來的大量研究顯示，2型糖尿病與癌癥之間有著明確的聯(lián)系。2型糖尿病會導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率的提高，很多文獻從糖尿病本身以及糖尿病治療兩方面研究了其導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率升高的機制。

2.1 糖尿病本身的影響

2.1.1 胰島素抵抗(高胰島素血癥、胰島素樣生長因子)：胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)，它直接或間接導(dǎo)致高胰島素血癥[12]。Goodwin等[15]以乳腺癌為例，闡述了胰島素抵抗與癌癥的關(guān)系。隨著胰島素水平的升高，乳腺癌的相對風(fēng)險明顯增加，最高胰島素水平一組要比最低值的一組的乳腺癌相對風(fēng)險增加3倍。有動物實驗證明，在STZ糖尿病大鼠，胰島素類似物引起乳腺瘤樣生長。細(xì)胞培養(yǎng)液證實，胰島素促進了培養(yǎng)液中乳腺癌細(xì)胞的有絲分裂[16]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿C肽水平升高會增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，而IGFBP-3(胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白)水平與子宮內(nèi)膜癌的患病率呈負(fù)相關(guān)，IGF-1，IGFBP-2,IGFBP-3與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險無關(guān)[17]。一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)，血漿C肽水平與結(jié)直腸癌風(fēng)險呈正相關(guān)，IGFBP-1,IGFBP-2，IGFBP-3水平與結(jié)直腸癌風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，結(jié)直腸癌風(fēng)險與IGF-1有一定的正相關(guān)性但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。高胰島素和肥胖可以增加胰島素樣生長因子水平，因此檢測血漿C肽,IGF-1和IGFBP的水平對預(yù)測糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生有重大意義。

2.1.2 高血糖：對于腫瘤細(xì)胞來說，葡萄糖是惟一的能量來源，長期高血糖可作為營養(yǎng)基促進腫瘤細(xì)胞的生長。糖尿病患者發(fā)生惡性腫瘤，可能與長期高血糖對正常器官的慢性刺激有關(guān)[2]。Warburg假說即癌癥能量驅(qū)動說認(rèn)為：許多癌癥對于糖酵解供給能量的依賴，造成對葡萄糖的高需求。因此，未控制的高血糖可能有利于腫瘤增殖。在T1DM動物模型，腫瘤生長受抑制，由此認(rèn)為至少在缺乏胰島素的條件下，高血糖并不促進腫瘤生長。高血糖可能僅是作為高胰島素血癥的始動因素。因此，合理治療糖尿病有利于控制腫瘤的生長。

2.1.3 其他因素：研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的免疫功能受損，免疫監(jiān)視作用減弱，有些發(fā)生惡變轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可能逃避宿主的免疫監(jiān)視而繼續(xù)存活，增生，誘發(fā)惡性腫瘤[2]。美國糖尿病歇會和癌癥協(xié)會2010年聯(lián)合發(fā)布的一份報告顯示，糖尿病和(或)相關(guān)的肥胖可能通過其他途徑，促進惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如脂肪組織產(chǎn)生的游離脂肪酸、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑、脂聯(lián)素、瘦素和INF-α等，可能在腫瘤的惡性轉(zhuǎn)變或進展中發(fā)揮病因?qū)W作用[19]。在某些實驗性癌癥動物模型，當(dāng)動物攝食過多時，癌癥快速惡化；嚴(yán)格限制熱卡攝入，則癌癥進展緩慢。而控制不佳的2型糖尿病患者，多飲多食，而且攝入體內(nèi)的食物不能及時轉(zhuǎn)化儲存，因此可能造成熱卡總量的過度。

2.2 降糖藥物對于惡性腫瘤的影響

2.2.1 降低癌癥危險性的藥物：加拿大麥吉爾大學(xué)和美國賓夕法尼亞大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以改善免疫系統(tǒng)T2細(xì)胞效能,并由此改善癌癥治療和抗病毒疫苗的效能[20]。一項大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以單用磺脲類為對照組，胰島素為協(xié)變量，單用二甲雙胍組的癌癥死亡OR是0.73[21]。有文獻報告，在采用格列酮類(TZD)藥物治療的糖尿病患者，發(fā)生癌癥的RR分別為：結(jié)腸直腸癌0．88、前列腺癌0．86、肺癌0．67；白種人結(jié)腸直腸癌0．98、前列腺癌1．15、肺癌0．74[17]。國外一項觀察性研究顯示，二甲雙胍(與其他降糖藥比較)可減少癌癥風(fēng)險和癌癥死亡[21]。

2.2.2 提高癌癥危險性的藥物：流行病學(xué)的證據(jù)說明，增加血胰島素水平的降糖藥會增加糖尿病患者罹患癌癥的風(fēng)險，改善胰島素敏感性的降糖藥則可降低糖尿病患者的癌癥風(fēng)險性[17]?；请孱惤堤撬幙赡芘c癌癥風(fēng)險有關(guān)，但很難確定是應(yīng)用促泌劑患者癌癥發(fā)生增多，還是那些應(yīng)用對照藥物的患者癌癥發(fā)生減少，因為參照組用藥常含有二甲雙胍。嚙齒類動物臨床前研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽有增加甲狀腺髓樣癌的風(fēng)險。與內(nèi)源性胰島素相比，皮下注射外源性胰島素常使得血循環(huán)胰島素水平顯著增加，因此可能放大了高胰島素血癥和癌癥風(fēng)險之間的聯(lián)系。最近的流行病學(xué)資料，檢測了使用胰島素和(或)使用長效胰島素類似物甘精胰島素與癌癥風(fēng)險的相關(guān)性。甘精胰島素通過結(jié)合IGF-1 R可能使癌癥風(fēng)險增加，但分析結(jié)果不一致。一項開放、隨機、對照臨床試驗，對甘精胰島素與中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)進行長達(dá)5年的比較，沒有發(fā)現(xiàn)甘精胰島素增加癌癥風(fēng)險。早期數(shù)據(jù)提示，二甲雙胍與較低的癌癥風(fēng)險有關(guān)，外源性胰島素與癌癥風(fēng)險增加有關(guān)[22]。

綜上所述，2型糖尿病患者中惡性腫瘤的患病率較一般人群要高。目前對于兩者之間的關(guān)系，主要有兩種觀點，一是認(rèn)為2型糖尿病是惡性腫瘤的危險因素，二是認(rèn)為2型糖尿病是惡性腫瘤的首發(fā)癥狀。無論如何，臨床中經(jīng)常會遇到同時合并有2型糖尿病和惡性腫瘤的患者，而往往惡性腫瘤相對來說更隱匿。因此如果能夠在以2型糖尿病住院的患者中通過某些指標(biāo)盡早的發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的存在，一是可以盡早地進行治療，提高生存率；二是可以避免漏診和誤診，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生；三是可以對2型糖尿病的控制目標(biāo)以及藥物選擇提供指導(dǎo)，將有著重大的學(xué)術(shù)價值和經(jīng)濟社會效益。

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056000 河北省邯鄲市第一醫(yī)院內(nèi)分泌二科

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