楊 靜，劉 萍，張忠華，白如芹#

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004)

亞胺培南西司他丁鈉為廣譜抗菌藥物復(fù)方制劑，在臨床上應(yīng)用廣泛，且對于中度及重度感染患者療效確切。亞胺培南西司他丁鈉作為特殊使用級抗菌藥物，臨床合理應(yīng)用對于提高其臨床療效、控制耐藥菌出現(xiàn)、減少不良反應(yīng)的發(fā)生和控制藥費(fèi)等方面十分重要?，F(xiàn)南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)外科亞胺培南西司他丁鈉的使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用江蘇省中醫(yī)院患者病歷東華系統(tǒng)，調(diào)取2017年1—9月我院175例使用亞胺培南西司他丁鈉的外科住院患者病歷，通過查閱患者的原始病歷，記錄患者姓名、年齡、性別、體質(zhì)量、用藥情況及各項(xiàng)檢查結(jié)果等信息。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)患者使用亞胺培南西司他丁鈉的給藥方案，包括藥品的用法與用量、給藥時(shí)間、用藥療程、是否聯(lián)合用藥以及給藥前后是否使用其他類型抗菌藥物等情況。根據(jù)患者的原始住院病歷記錄，統(tǒng)計(jì)用藥前后進(jìn)行微生物送檢的患者數(shù)量，并對送檢結(jié)果進(jìn)行分析討論。整理患者的藥物治療記錄，結(jié)合藥物治療過程中各項(xiàng)檢查結(jié)果，判斷患者是否發(fā)生了藥品不良反應(yīng)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的推薦，藥物利用研究的測量單位以限定日劑量(defined daily dose，DDD)為標(biāo)準(zhǔn)[1]；通過計(jì)算藥物的總使用劑量與該藥的DDD的比值，得出該藥的用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)；進(jìn)而計(jì)算出藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI)，DUI=DDDs/實(shí)際用藥時(shí)間(d)[2]。DUI<1：藥物的使用劑量不足；DUI>1：藥物的使用劑量過高；DUI接近1：藥物的使用劑量合理[3]。亞胺培南西司他丁鈉在人體內(nèi)主要通過腎臟排泄[4]，根據(jù)藥品說明書，患者的腎功能和體質(zhì)量會對該藥的使用劑量產(chǎn)生影響，可通過血清肌酐(SCr)水平計(jì)算肌酐清除率(CCr)，以了解患者的腎功能是否正常。成年男性CCr=[(140-年齡)×體質(zhì)量/(0.818×SCr)]，成年女性CCr=成年男性CCr×0.85；成人CCr正常值為80～120 ml/(min·1.73 m2)。

1.3 合理用藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)

以藥品說明書、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[5]等為依據(jù)進(jìn)行用藥合理性評價(jià)。亞胺培南西司他丁鈉的劑量使用標(biāo)準(zhǔn)見表1。臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)：治愈，患者的體征、各項(xiàng)檢查指標(biāo)處于正常水平，身體狀況有良好的趨勢；好轉(zhuǎn)，患者的體征、各項(xiàng)檢查指標(biāo)有明顯改善；無效，患者的體征及身體狀況沒有改善甚至有加重的現(xiàn)象。

表1 亞胺培南西司他丁鈉的劑量使用標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Standard dose of imipenem cilastatin sodium

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

175例使用亞胺培南西司他丁鈉的外科患者中，男性患者89例(占50.86%)，女性患者86例(占49.14%)；年齡23～96，平均61.93歲，其中>60歲者有97例(占55.43%)。175例外科患者的科室分布見表2。

表2 175例外科患者的科室分布Tab 2 Distribution of departments of 175 surgical patients

2.2 患者的感染部位分布

175例患者原始住院病歷診斷中，通常存在感染，其感染部位分布見表3。139例可能引發(fā)術(shù)后感染患者的切口類別包括，Ⅰ類切口(無菌切口)48例(占34.53%)，Ⅱ類切口(可能污染切口)81例(占58.27%)，Ⅲ類切口(污染切口)10例(占7.19%)；其中，存在切口感染者60例(占43.17%)，肺部感染者10例(占7.19%)，其他感染類型者8例(5.76%)；有6例為術(shù)中使用亞胺培南西司他丁鈉，55例為術(shù)后預(yù)防感染。

2.3 亞胺培南西司他丁鈉使用情況

我院亞胺培南西司他丁鈉的規(guī)格為1 g，其中含亞胺培南0.5 g、西司他丁0.5 g。175例外科住院患者使用亞胺培南西司他丁鈉的總劑量為546.5 g；用藥療程1～17 d，平均4.41 d；日劑量0.25～1 g。亞胺培南西司他丁鈉的DDD為1 g，計(jì)算其DDDs為546.5；DUI為0.71，提示用藥劑量不足，可能存在腎功能不全的患者。90例(占總病例數(shù)的51.43%)患者體質(zhì)量<70 kg，計(jì)算得出SCr<70 ml/(min·1.73 m2)的患者有80例(占總病例數(shù)的45.71%)，其亞胺培南西司他丁鈉使用情況見表4。95例腎功能正常的患者中，亞胺培南西司他丁鈉日劑量為1 g的有39例(占41.05%)，0.5 g的有56例(占58.95%)。

表3 175例外科患者的感染部位分布Tab 3 Distribution of infection sites in 175 surgical patients

表4 80例腎功能異?；颊邅啺放嗄衔魉舅♀c使用情況Tab 4 Application of imipenem cilastatin sodium in 80 atients with renal dysfunction

2.4 微生物送檢情況

175例患者中，進(jìn)行微生物送檢的有92例，微生物送檢率為52.57%；未進(jìn)行微生物送檢的有83例(占47.43%)。使用亞胺培南西司他丁鈉前進(jìn)行微生物送檢的有27例(占總病例數(shù)的15.43%)，其中尿培養(yǎng)17例，血培養(yǎng)6例，其他標(biāo)本培養(yǎng)4例；使用亞胺培南西司他丁鈉后進(jìn)行微生物送檢的有36例(占總病例數(shù)的20.57%)，其中痰培養(yǎng)18例，血培養(yǎng)12例，膽汁培養(yǎng)6例；進(jìn)行微生物送檢卻未標(biāo)明送檢時(shí)間的有29例(占總病例數(shù)的16.57%)，其中尿培養(yǎng)26例，其他標(biāo)本培養(yǎng)3例。92例進(jìn)行微生物送檢患者的微生物檢查結(jié)果、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果見表5。

2.5 臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況

175例患者中，治愈153例，臨床治愈率為87.43%；好轉(zhuǎn)22例。使用亞胺培南西司他丁鈉后，54例(占30.86%)患者出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，其中，肌酐水平升高50例，體溫波動(dòng)2例(低溫1例，不明原因發(fā)熱1例)，皮疹1例，胃腸道反應(yīng)1例。亞胺培南西司他丁鈉主要經(jīng)腎臟代謝，腎功能狀況對亞胺培南西司他丁鈉的不良反應(yīng)發(fā)生率具有重要影響。使用亞胺培南西司他丁鈉期間的SCr檢查結(jié)果顯示，SCr水平正常者119例(占68.00%)，SCr水平升高者50例(占28.57%)，SCr水平降低者6例(占3.43%)。

表5 92例進(jìn)行微生物送檢患者的微生物檢查結(jié)果、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果Tab 5 Microbiological examination results and drug susceptibility test results of 92 patients undergoing microbiological examination

3 討論

3.1 使用亞胺培南西司他丁鈉患者的年齡及科室分布

175例使用亞胺培南西司他丁鈉的外科住院患者中，年齡>60歲者占55.43%。老年人由于身體素質(zhì)降低，生理機(jī)能減退以及各項(xiàng)器官功能降低，發(fā)生感染的概率更大。因此，在患者的治療過程中要使用安全、有效的藥物，并做好用藥監(jiān)護(hù)，使患者獲得更好的治療效果。

3.2 抗感染情況與評價(jià)

本調(diào)查中，139例患者可能因術(shù)后感染而使用抗菌藥物，其切口感染發(fā)生率較高(43.17%)。進(jìn)行外科手術(shù)的患者，特別是進(jìn)行外科腹部手術(shù)者，手術(shù)切口出現(xiàn)感染的發(fā)生率較高[6]。手術(shù)切口可以分別分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類。Ⅰ類切口(清潔切口)通常不需要使用抗菌藥物預(yù)防感染，除非一些特殊情況，如手術(shù)時(shí)間長、失血量大、有植入物、污染發(fā)生率高或涉及重要器官等大手術(shù)；Ⅱ類切口(清潔-污染切口)、Ⅲ類切口(污染切口)則需要使用抗菌藥物預(yù)防感染。在特殊情況下，導(dǎo)致Ⅰ類切口手術(shù)發(fā)生感染的致病菌通常以革蘭陽性菌為主，如金黃色葡萄球菌、鏈球菌等，首選頭孢唑林作為預(yù)防用藥[7]。48例Ⅰ類切口手術(shù)中，有5例特殊情況下使用了亞胺培南西司他丁鈉進(jìn)行抗感染治療，存在不合理用藥；其余43例沒有用藥指征，卻仍然使用了亞胺培南西司他丁鈉，也存在不合理用藥。外科手術(shù)切口通常會由于革蘭陰性菌群(如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等)和(或)革蘭陽性菌群(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)引起感染或混合性感染，在預(yù)防性抗感染(Ⅰ類+Ⅱ類切口手術(shù))方面通常使用相對廣譜、對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有作用的抗菌藥物，如第1、2代頭孢菌素。作為特殊使用級抗菌藥物的亞胺培南西司他丁鈉對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有很強(qiáng)的殺菌作用，可以用于多重耐藥菌群引起的感染或其他類型抗感染藥(如第3、4代頭孢菌素及其復(fù)方制劑)治療無效的感染，還可用于Ⅲ類切口手術(shù)的抗感染治療，其一般不用于預(yù)防用藥[8]。我院外科手術(shù)中預(yù)防性使用亞胺培南西司他丁鈉，預(yù)防用藥起點(diǎn)高，存在不合理性。無適應(yīng)證或過度預(yù)防性使用抗菌藥物，會破壞正常菌群壞境，造成二重感染及其他不良反應(yīng)，也可能增加細(xì)菌對藥物的耐藥性，造成多重耐藥菌感染發(fā)生概率增加，影響患者的治療效果[9]。臨床醫(yī)師在治療感染的過程中，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證和感染菌群選擇藥物。

3.3 藥物的使用劑量

計(jì)算得出亞胺培南西司他丁鈉的DUI為0.71，提示劑量略小。一般而言，腎功能正?；颊呖垢腥局委煏r(shí)，亞胺培南西司他丁鈉的推薦日劑量為1～2 g。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腎功能正?；颊咧?，日劑量為0.5 g的患者有56例，其使用劑量相對偏小。根據(jù)亞胺培南西司他丁鈉的藥品說明書，對于腎功能減退的患者，如果其SCr<70 ml/(min·1.73 m2)和(或)體質(zhì)量<70 kg，必須適當(dāng)減少用藥劑量。175例患者中，體質(zhì)量<70 kg者占51.43%，SCr<70 ml/(min·1.73 m2)者占36.57%；80例患者的腎功能存在異常，因此，不能按照平常的劑量給藥，必須減少劑量。與推薦劑量進(jìn)行對比，16例體質(zhì)量≥70 kg的腎功能異?；颊咧胁糠只颊邅啺放嗄衔魉舅♀c的使用劑量偏低。提示我院醫(yī)師用藥較為謹(jǐn)慎，建議醫(yī)師根據(jù)患者明確的感染指征和基本情況，合理選擇給藥方案，及時(shí)調(diào)整至充足劑量，以達(dá)到治療目的。

3.4 微生物送檢情況

175例使用亞胺培南西司他丁鈉患者的微生物送檢率為52.57%，大概可以了解我院醫(yī)師沒有完全建立起使用亞胺培南西司他丁鈉前后需進(jìn)行微生物送檢的意識，且部分醫(yī)師在外科住院患者使用亞胺培南西司他丁鈉后進(jìn)行微生物送檢，時(shí)間有些滯后。微生物送檢結(jié)果顯示，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和綠膿假單胞菌對我院外科住院患者所使用的亞胺培南西司他丁鈉存在敏感性，而嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌則對其存在耐藥性，臨床治療過程中需針對不同菌種給藥。有29例微生物送檢報(bào)告沒有標(biāo)明送檢時(shí)間，這可能會對醫(yī)師的診斷和方案的調(diào)整產(chǎn)生一些影響，但大多數(shù)醫(yī)師按照微生物送檢結(jié)果進(jìn)行了用藥方案的調(diào)整，顯示出大多數(shù)醫(yī)師對于化驗(yàn)結(jié)果比較重視。希望醫(yī)務(wù)科繼續(xù)加強(qiáng)微生物送檢的重要性的宣教，這有益于推進(jìn)醫(yī)療的進(jìn)步與發(fā)展。

3.5 藥品不良反應(yīng)

一般情況下，亞胺培南西司他丁鈉具有良好的耐受性，不良反應(yīng)發(fā)生率較低[10]。該藥常見的不良反應(yīng)大多輕微而短暫，如引起局部疼痛、血栓靜脈炎、SCr水平升高、過敏反應(yīng)(皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹及藥物熱等)及胃腸道反應(yīng)等[11]。另外，由于亞胺培南西司他丁鈉有增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的作用，故其還存在神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)，且其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)常發(fā)生[12-13]。亞胺培南西司他丁鈉的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)通常為抽搐、驚厥、肌肉痙攣、癲癇以及患者出現(xiàn)煩躁不安、言語錯(cuò)亂、躁狂、多動(dòng)和興奮等表現(xiàn)[14]。175例外科住院患者中，有4例出現(xiàn)體溫變化、皮疹和胃腸道反應(yīng)，50例出現(xiàn)SCr水平升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為30.86%。由于調(diào)查的樣本量較小，尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。SCr可以反應(yīng)腎功能狀況，從而可以作為監(jiān)護(hù)指標(biāo)。使用亞胺培南西司他丁鈉的過程中，50例SCr水平升高的患者中，有35例的CCr<70 ml/(min·1.73 m2)，提示該35例患者存在腎功能不全，需適當(dāng)減少亞胺培南西司他丁鈉的使用劑量，以減少不良反應(yīng)發(fā)生概率，但上述患者病歷中尚未記錄針對不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)的應(yīng)對方案。因此，醫(yī)師及相關(guān)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)及時(shí)注意患者用藥期間的情況，監(jiān)護(hù)各項(xiàng)檢查指標(biāo)，重視病情記錄，以便及時(shí)調(diào)整用藥方案。

綜上所述，我院外科住院患者亞胺培南西司他丁鈉的使用存在不規(guī)范情況，包括無適應(yīng)證用藥、預(yù)防用藥起點(diǎn)高；用藥過程存在不合理性，如給藥劑量偏低，用藥較謹(jǐn)慎；對微生物送檢不重視；對藥品不良反應(yīng)重視程度不夠，對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)意識薄弱。因此，建議醫(yī)師根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行藥物治療，加強(qiáng)對抗菌藥物使用知識的把握，提高臨床用藥的準(zhǔn)確性、及時(shí)性，并根據(jù)患者實(shí)際情況和病程發(fā)展調(diào)整用藥方案，合理使用抗菌藥物，尤其是特殊使用級抗菌藥物，使患者獲得更好的療效，促進(jìn)我院醫(yī)療水平的提高。