姜志潔

(陜西學(xué)前師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710100)

亞胺自由基中氮原子以sp2雜化狀態(tài)成鍵，亞胺自由基是σ自由基，其既有親電性也有親核性[1]。亞胺自由基參與的“C—N鍵形成反應(yīng)”在合成含氮化合物中發(fā)揮著不可替代的作用。然而，缺少亞胺自由基清潔高效的產(chǎn)生方法和亞胺自由基高度活潑不易控制制約了亞胺自由基化學(xué)的發(fā)展。過(guò)渡金屬催化和可見光氧化還原的蓬勃發(fā)展為亞胺自由基可控產(chǎn)生和引發(fā)的氫原子轉(zhuǎn)移C(sp3)—H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)提供了有效的解決方案，取得了一系列研究成果[2-4]。本文根據(jù)產(chǎn)生亞胺自由基的來(lái)源可分為肟的衍生物、亞胺類化合物、疊氮化合物三類，通過(guò)單電子還原或者氧化的方式可以產(chǎn)生亞胺自由基進(jìn)行了總結(jié)。

1 肟的衍生物為亞胺自由基前體

肟的衍生物由于分子內(nèi)存在較弱的N—O鍵(BDE≈50 kcal/mol)，O-?；吭谟袡C(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用[5]。除了經(jīng)典的Beckmann和Neber重排外，O-酰基肟可以通過(guò)氧化加成轉(zhuǎn)化為有機(jī)金屬物種[6]，或者單電子轉(zhuǎn)移生成亞胺自由基[7]。肟和酰氯經(jīng)一步簡(jiǎn)單酯化反應(yīng)制備肟酯，其經(jīng)單電子還原斷裂N—O鍵生成亞胺自由基。肟衍生羧酸化合物可以由酮與氨氧基羧酸制備，其經(jīng)單電子氧化裂解N—O鍵生成亞胺自由基。Forrester[8]、Zard[9]等課題組在亞胺自由基參與的反應(yīng)方面開展了一系列開創(chuàng)性工作。近年來(lái)隨著可見光催化和金屬催化的蓬勃發(fā)展，亞胺引發(fā)的1，5-HAT反應(yīng)得到了深入的研究。

1.1 光催化亞胺引發(fā)的1,5-HAT反應(yīng)

近十年來(lái)，光化學(xué)反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)容忍性高、反應(yīng)可控等優(yōu)點(diǎn)在有機(jī)合成領(lǐng)域展現(xiàn)出重要應(yīng)用價(jià)值[10]。過(guò)渡金屬如銥、釕等與多吡啶類配體的復(fù)合物、有機(jī)染料分子、異質(zhì)半導(dǎo)體等將光能可控的轉(zhuǎn)化為化學(xué)能產(chǎn)生活性自由基中間體引發(fā)后續(xù)反應(yīng)進(jìn)行。

2017年，Nevado課題組報(bào)道了以Ir(ppy)3為催化劑經(jīng)單電子還原肟酯，生成亞胺自由基引發(fā)1，5-HAT，合成了一系列苯并環(huán)己酮衍生物(Scheme 1)[11]。酸性條件下質(zhì)子化的亞胺自由基親電性增強(qiáng)，1，5-HAT過(guò)程能壘降低，加速反應(yīng)進(jìn)行。堿性條件下，選用[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6為光催化劑且亞胺自由基HAT位點(diǎn)為芐基時(shí)，可實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)C(sp3)—N鍵構(gòu)建，合成二氫吡咯化合物。該反應(yīng)避免了使用Forrester報(bào)道中需要強(qiáng)酸高溫體系，具有反應(yīng)條件溫和官能團(tuán)兼容性好等優(yōu)點(diǎn)。

Scheme 1

Scheme 2

肟醚在無(wú)光催化劑條件下同樣可以產(chǎn)生亞胺自由基，并參與分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。2017年，付華課題組通過(guò)光誘導(dǎo)電子給體受體(electron donor-acceptor,EDA)復(fù)合物引發(fā)的電子轉(zhuǎn)移機(jī)制，合成了天然產(chǎn)物和藥物分子中常見的咪唑類化合物(Scheme 2)[12]。在白光燈照射下，肟醚底物中富電子的三級(jí)胺與缺電子的芳環(huán)發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移經(jīng)歷自由基離子對(duì)裂解N—O鍵生成亞胺自由基引發(fā)后續(xù)反應(yīng)進(jìn)行。該反應(yīng)體系簡(jiǎn)單，不再需要昂貴的銥催化劑、酸堿添加劑，具有廣泛的應(yīng)用前景。

2017年，吳劼課題組同樣利用分子間EDA機(jī)制，在無(wú)催化劑和添加劑條件下實(shí)現(xiàn)了環(huán)狀磺酰亞胺的合成(Scheme 3)[13]。紫外-可見吸收光譜證實(shí)肟醚底物與DABSO形成EDA復(fù)合物。反應(yīng)條件溫和且具有較好的官能團(tuán)兼容性和底物普適性。

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

亞胺自由基引發(fā)的氫原子轉(zhuǎn)移除了可通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化構(gòu)建C(sp3)—C、C(sp3)—X鍵，還適用于分子間C(sp3)—C、C(sp3)—X鍵的構(gòu)建。

2018年，段新華課題組在藍(lán)光條件下，以Ir(ppy)3為光催化劑，烯烴為烷基化試劑，醇和水為親核試劑，生成了γ-羥烷基化的酮。其反應(yīng)機(jī)理為單電子還原產(chǎn)生的亞胺自由基，首先發(fā)生1，5-HAT生成烷基自由基，選擇性加成到C=C雙鍵末端后生成的芐基自由基后再氧化成正離子，在H2O的親核進(jìn)攻下構(gòu)筑C—O鍵，最終實(shí)現(xiàn)了酮的γ-羥烷基化(Scheme 4a)[14]。這是首例由肟酯類底物為亞胺自由基前體實(shí)現(xiàn)的分子間C(sp3)—C(sp3)鍵構(gòu)建反應(yīng)。通過(guò)將乙腈溶劑替換為二甲基亞砜，且體系加入當(dāng)量TsOH的條件下，通過(guò)消除一分子水，得到Heck類型的產(chǎn)物(Scheme 4b)[15]。除了芳基烯烴，香豆素和雌酮衍生的烯烴都能在該條件下順利與肟酯反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)多種γ-烯基化酮化合物的合成。同期，俞壽云課題組利用相同的條件以肟酯和烯基硼酸作為底物，實(shí)現(xiàn)了經(jīng)亞胺自由基1，5-HAT后合成γ-烯基化酮化合物[16]。

2018年，Studer課題組以鏈狀肟衍生羧酸為亞胺自由基前體，通過(guò)Michael受體捕獲亞胺自由基1，5-HAT后生成的烷基自由基，實(shí)現(xiàn)了烷基酮化合物γ-C(sp3)—H鍵烷基化反應(yīng)(Scheme 5)[17]。該反應(yīng)也實(shí)現(xiàn)了直接由C(sp3)—H鍵直接構(gòu)建分子間C(sp3)—C(sp3)鍵反應(yīng)，但存在較大局限性：肟衍生羧酸遷移位點(diǎn)局限在三級(jí)和芐基C(sp3)—H鍵;Michael受體也局限于α-芳基丙烯酸酯和α，β-不飽和酮類化合物。

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

2018年，Leonori課題組利用以吖啶鹽為光催化劑，Ag2CO3作為助催化劑，Selectfluor為氟源高效合成了γ-氟代酮和γ-氯-N-氯代亞胺(Scheme 6)[18]。詳細(xì)的理論計(jì)算解釋了肟酸底物反應(yīng)位點(diǎn)局限在三級(jí)C(sp3)—H鍵這一現(xiàn)象。1,5-HAT位點(diǎn)由三級(jí)、二級(jí)到一級(jí)C—H時(shí)，反應(yīng)過(guò)渡態(tài)吉布斯自由能變逐漸遞增，反應(yīng)速率降低。

1.2 過(guò)渡金屬催化亞胺引發(fā)的1,5-HAT反應(yīng)

2019年，郭麗娜課題組報(bào)道了Fe(II)催化下，以肟酯和雜環(huán)化合物為底物，實(shí)現(xiàn)了烷基酮的遠(yuǎn)程C(sp3)—H鍵的雜芳基化反應(yīng)(Scheme 7)[19]。除了喹喔啉酮外，喹啉酮、香豆素、喹喔啉、喹啉氮氧化物以及苯并噻唑都能順利參與反應(yīng)，得到一系列γ-雜芳基化的烷基酮。這一策略為實(shí)現(xiàn)芳雜環(huán)的酮烷基化提供了一條有效的途徑。

2019年，吳小鋒課題組報(bào)道了Fe(acac)3催化肟酯經(jīng)單電子還原生成亞胺自由基，經(jīng)1，5-HAT生成的烷基自由基被CO順利捕獲，最后經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化以高產(chǎn)率和優(yōu)異的化學(xué)選擇性地構(gòu)建了各種六元內(nèi)酰胺化合物(Scheme 8)[20]。這一工作擴(kuò)展了由亞胺自由基氫原子轉(zhuǎn)移后生成三級(jí)自由基的羰基化反應(yīng)。

2019年，祝介平課題組報(bào)道了以Fe(acac)3為催化劑，TMSN3為氮源，實(shí)現(xiàn)肟酯γ-C(sp3)—H的疊氮化合成了γ-疊氮酮(Scheme 9)[21]。類似于郭麗娜課題組報(bào)道1 eq.HOAc為添加劑加速了1，5-HAT速度有利于提高反應(yīng)收率。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

2020年，祝介平課題組延續(xù)前期工作報(bào)告了以Cu(OTf)2為催化劑，t-Bu3-TERPY為配體，肟酯γ-C(sp3)—H與末端炔烴的炔基偶聯(lián)反應(yīng)，合成了各種γ-炔基酮化合物(Scheme 10)[22]。

在上述亞胺自由基氫原子轉(zhuǎn)移后構(gòu)建分子間化學(xué)鍵反應(yīng)過(guò)程中，亞胺最后都水解為羰基因此局限于烷基酮化合物的合成。2020年，陳應(yīng)春課題組發(fā)展了一種FeCl2催化以肟酯為五原子結(jié)構(gòu)單元，利用亞胺自由基引發(fā)的1，5-HAT/(5+2)或(5+1)與各種缺電子烯烴串聯(lián)反應(yīng)，合成了許多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu)或者生物活性分子的氮雜環(huán)庚烷化合物和螺-琥珀酰亞胺-四氫吡啶衍生物(Scheme 11)[23]。通過(guò)引入缺電子烯烴作為C2或C1單元，實(shí)現(xiàn)了亞胺1，5—HAT后分子間C(sp3)—C(sp3)鍵和C(sp3)—N鍵的構(gòu)建。該反應(yīng)具有底物范圍廣，官能團(tuán)兼容性好的特點(diǎn)。

2 亞胺類化合物為亞胺自由基前體

2011年，Chiba課題組報(bào)道了Cu(II)催化亞胺自由基誘導(dǎo)的芐基C(sp3)—H鍵氧化反應(yīng)合成1，2-二?；筋惢衔?Scheme 12)[24]。格氏試劑和苯腈加成生成芳基亞胺。氧氣氛圍下，Cu(II)氧化亞胺得到自由基，1，5-HAT后生成芐基自由基并且成功捕獲氧氣生成過(guò)氧自由基通過(guò)芐位氧化和亞胺基水解得到1，4-二羰基化合物。通過(guò)底物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，該課題組在類似條件下以脒作為底物，通過(guò)自由基的氫遷移策略實(shí)現(xiàn)了二氫惡唑的合成[25]。

2018年，陳弓、何剛課題組報(bào)道了加熱條件下，NIS催化亞胺酸酯底物合成β-胺基醇和2-芳基噁唑啉的反應(yīng)(Scheme 13)[26]。在化學(xué)當(dāng)量的NIS條件下原位生成N—I鍵，通過(guò)N—I鍵均裂生成亞胺自由基。該反應(yīng)具有非常廣的底物范圍，且一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)β-C(sp3)—H鍵都可高效胺化。當(dāng)R1為芳基時(shí)，生成的2-芳基噁唑啉較穩(wěn)定，可經(jīng)柱層析分離純化;當(dāng)R1為三氯乙?；鶗r(shí)，產(chǎn)物不穩(wěn)定經(jīng)酸解得到胺的鹽酸鹽。這一研究為芳基噁唑啉類化合物的合成提供了便捷的方法。

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

亞胺酸酯在光照條件下，同樣可以產(chǎn)生亞胺自由基參與HAT反應(yīng)。2017年，Nagib課題組報(bào)道了光誘導(dǎo)以亞胺酸酯為底物合成了β-胺基醇(Scheme 14)[27]。在NaI和PhI(OAc)2原位生成I3-催化磺酰胺分子內(nèi)胺化策略可高收率得到C(sp3)—H鍵胺化產(chǎn)物。反應(yīng)機(jī)理如下：光照條件下，均裂原位生成的亞胺酸酯N—I鍵生成亞胺自由基。隨后經(jīng)1，5-HAT生成β-位碳自由基，該自由基與碘自由基結(jié)合，再經(jīng)分子內(nèi)親核取代生成噁唑啉，酸解生成β-胺基醇。以三氯乙酰亞胺酸酯為底物可實(shí)現(xiàn)芐基和烯丙基C(sp3)—H鍵的胺化;以苯酰亞胺酸酯為底物則實(shí)現(xiàn)鍵能較高的二級(jí)和一級(jí)C(sp3)—H鍵胺化。后續(xù)該課題組利用亞胺酸酯底物經(jīng)1，5-HAT，實(shí)現(xiàn)了β-雙鹵代醇、噁唑和咪唑的合成[28-29]。

Scheme 16

2020年，Nagib課題組通過(guò)光誘導(dǎo)銅催化不對(duì)稱自由基碳?xì)滏I胺化實(shí)現(xiàn)了手性β-胺基醇的合成(Scheme 15)[30]。手性雙噁唑啉配體既控制反應(yīng)選擇性又影響反應(yīng)效率，陰離子B(ArF)4可以有效增加立體選擇性控制。此外，樟腦酸作為共催化劑增加反應(yīng)速率。該課題組基于理論計(jì)算、光淬滅實(shí)驗(yàn)、同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)、競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)、去對(duì)稱化實(shí)驗(yàn)以及自由基Clock實(shí)驗(yàn)提出如下反應(yīng)機(jī)理：醇與亞胺酰氯反應(yīng)生成亞胺酸酯底物，與手性銅催化劑配位生成中間體。在可見光激發(fā)下，光催化劑通過(guò)能量轉(zhuǎn)移活化銅絡(luò)合物，通過(guò)氧化加成生成亞胺酸酯自由基，其經(jīng)過(guò)1，5-HAT得到β烷基自由基，中間體最后經(jīng)分子內(nèi)胺化伴隨近一步立體控制得到手性噁唑啉。最后，在酸性條件水解生成手性β-氨基醇。這是首例利用亞胺自由基1，5-HAT后實(shí)現(xiàn)的高對(duì)應(yīng)選擇性反應(yīng)。

疊氮化合物生成亞胺自由基經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化合成各種氮雜環(huán)化合物已得到廣泛研究，但疊氮化合物作為亞胺自由基前體引發(fā)的HAT反應(yīng)鮮有報(bào)道[31]。2017年，Nevado課題組報(bào)道了以烷基羧酸和烯基疊氮為底物，以Ag2CO3為催化劑，K2S2O8為氧化劑，高立體選擇性合成了一系列苯并環(huán)己酮化合物(Scheme 16)[32]。該反應(yīng)經(jīng)歷了氧化脫羧、自由基加成、脫氮?dú)狻啺纷杂苫l(fā)1，5-HAT、分子內(nèi)環(huán)化等串聯(lián)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的合成。該策略可高效、簡(jiǎn)潔地合成天然產(chǎn)物和藥物分子，這也為復(fù)雜藥物分子后期引入羰基提供了思路。機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算表明，1，5-HAT過(guò)程是反應(yīng)的決速步驟。

亞胺自由基引發(fā)的氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)是合成烷基酮以及氮雜環(huán)化合物的重要方法。目前，可控產(chǎn)生亞胺自由基及其引發(fā)的1，5-氫原子轉(zhuǎn)移構(gòu)建分子內(nèi)C(sp3)—C鍵、C(sp3)—N鍵以及構(gòu)建分子間C(sp3)—C鍵、C(sp3)—N鍵、C(sp3)—X鍵取得了系列研究進(jìn)展，但仍然存在巨大挑戰(zhàn)。例如，亞胺基自由基引發(fā)的1，5-HAT實(shí)現(xiàn)C(sp3)—H鍵官能化的多組分反應(yīng)值得更多關(guān)注;探索新的反應(yīng)模式，尤其通過(guò)將光氧化還原催化與其他成熟的催化技術(shù)(如過(guò)渡金屬催化、有機(jī)催化和生物催化)相結(jié)合也是重點(diǎn)研究方向;鑒于亞胺自由基的高活性其參與的立體選擇性反應(yīng)研究較少，利用不對(duì)稱自由基接力策略實(shí)現(xiàn)亞胺自由基引發(fā)的1，5-HAT后立體選擇性C(sp3)—H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)也是未來(lái)的發(fā)展方向之一。