韓曉雪,黃 雄,2,劉雄利,王慧娟，彭禮軍*

(1.貴州大學 西南藥食兩用資源開發(fā)利用技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，貴州 貴陽 550025；2.永康市第二中學，浙江 金華 321300)

茶香酮主要用作煙用香精和飲料香精的原料，也具有較強的生物活性[1-3]，目前針對茶香酮的結(jié)構(gòu)修飾或者合成其類似物文獻報道較少。氧化吲哚在吲哚生物堿中占有重要的地位，由于其明顯的生物活性以及獨特的結(jié)構(gòu)，引起了化學合成團隊的關(guān)注[4-10]。因此，根據(jù)新藥設(shè)計中的藥物優(yōu)勢骨架拼接理念[11-13]，將茶香酮骨架拼接到氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的茶香酮-氧化吲哚類拼接物，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)，對制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價值。

通過文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，以氧化吲哚1與茶香酮2為原料發(fā)生Michael加成反應(yīng)未見文獻報道。鑒于3-烷氧基-四取代氧化吲哚在新藥研發(fā)中的重要性，本文基于新的合成方法學研究，以氧化吲哚1與茶香酮2為原料，在DABCO和哌啶組合催化體系下，在溶劑乙醇65 ℃中發(fā)生Michael加成脫氫反應(yīng)，合成了10個未見文獻報道的茶香酮-氧化吲哚類拼接物3a～3j(Scheme 1),產(chǎn)率為52%～71%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進一步通過單晶確定化合物3e的相對構(gòu)型。該類化合物包含一個具有潛在生物活性的茶香酮骨架和氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物源。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3j的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入29.4 mgN-甲基氧化吲哚1a(0.20 mmol)，45.6 mg茶香酮2(0.30 mmol)，4.8 mg DABCO(20 mol/mol，0.04 mmol),3.4 mg哌啶(20 mol/mol，0.04 mmol)和2.0 mL乙醇溶液，在65 ℃中攪拌反應(yīng)24 h，TLC檢測至基本反應(yīng)完全。旋干溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=7/1)純化得41.6 mg化合物3a。

用類似的方法合成3b～3j。

3a:淡黃色固體,m.p.119.2～120.7 ℃,產(chǎn)率70%;1H NMRδ:1.20(s,6H),2.21(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.62(d,J=16.0 Hz,1H),3.22(s,3H),4.41(s,1H),6.81(d,J=8.0 Hz,1H),6.87～6.90(m,1H),7.21～7.25(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,25.6,44.2,45.7,50.0,107.5,121.3,121.4,125.9,127.6,143.8,146.5,194.2,201.7;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H19NNaO3{[M+Na]+}320.1257,found 320.1257。

3b:淡黃色固體,m.p.122.3～123.8 ℃;產(chǎn)率65%;1H NMRδ:1.22(s,6H),2.26(s,3H),2.54(d,J=16.4 Hz,1H),2.66(d,J=16.4 Hz,1H),4.60(s,1H),6.73(d,J=7.6 Hz,1H),6.91-6.93(m,1H),7.13～7.16(m,1H),7.34～7.37(m,2H),7.46～7.50(m,4H);13C NMRδ:13.2,25.0,44.3,45.8,50.0,108.8,121.7,125.7,125.9,127.2,127.5,128.7,143.6,144.1,146.4,173.8,194.2,201.7;H-RMS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H21NNaO3{[M+Na]+}382.1414,found 382.1411。

3c:淡黃色固體,m.p.65.4～66.9 ℃;產(chǎn)率70%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.21(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.62(d,J=16.0 Hz,1H),3.19(s,3H),4.38(s,1H),6.66～6.70(m,2H),7.02(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:12.6,19.6,24.6,24.8,43.8,45.3,49.6,106.8,121.8,125.6,127.4,130.4,141.0,143.0,145.9,173.8,193.8,201.3;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H21NNaO3{[M+Na]+}334.1414,found 334.1414。

3d:淡黃色固體,m.p.115.2～116.7 ℃;產(chǎn)率71%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.51(d,J=16.0 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.20(s,3H),4.40(s,1H),6.61～6.63(m,1H),6.71～6.74(m,1H),6.91～6.93(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,25.7,44.3,45.9,50.0,107.8(d,JCF=8.2 Hz),109.7(d,JCF=25.1 Hz),113.7(d,JCF=24.2 Hz),127.5,139.8,142.7,146.9,157.6(d,JCF=244.0 Hz),173.8,194.1,201.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H18FNNaO3{[M+Na]+}338.1163,found 338.1165。

3e:淡黃色固體,m.p.105.7～106.2 ℃;產(chǎn)率63%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.50(d,J=16.4 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.58(s,3H),4.38(s,1H),6.71～6.73(m,1H),6.78～6.82(m,1H),7.13～7.15(m,1H);13C NMRδ:13.1,25.0,29.0,44.3,45.5,49.9,114.9,119.8,121.9,128.5,129.9,139.7,142.9,146.7,174.4,194.1,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H18ClNNaO3{[M+Na]+}354.0867,found 354.0871。

3f:淡黃色固體,m.p.92.4～93.9 ℃;產(chǎn)率64%;1H NMRδ:1.21(s,6H),2.20(s,3H),2.51(d,J=16.0 Hz,1H),2.63(d,J=16.0 Hz,1H),3.64～3.71(m,1H),3.78～3.85(m,1H),4.38(s,1H),6.61～6.64(m,1H),6.73～6.76(m,1H),6.89～6.94(m,1H);13C NMRδ:11.0,13.1,25.0,34.1,44.3,45.9,50.0,107.9(d,JCF=7.3 Hz),109.9(d,JCF=24.4 Hz),113.6(d,JCF=23.3 Hz),127.7,127.7,138.8,144.8,146.8,157.7(d,JCF=241.3 Hz),173.4,194.1,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H20FNNaO3{[M+Na]+}352.1319,found 352.1320。

3g:淡黃色固體,m.p.72.3～73.8 ℃;產(chǎn)率53%;1H NMRδ:1.21(s,6H),1.30～1.34(m,3H),2.20(s,3H),2.50(d,J=16.0 Hz,1H),2.64(d,J=16.0 Hz,1H),4.11～4.18(m,2H),4.37(s,1H),6.72(d,J=7.2 Hz,1H),6.78～6.82(m,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H);13C NMRδ:13.2,13.3,25.0,35.9,44.2,45.5,49.9,114.4,119.9,121.8,128.9,130.0,139.1,143.0,146.6,174.2,194.0,201.6;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H20ClNNaO3{[M+Na]+}368.1024,found 368.1030。

3h:淡黃色固體,m.p.75.6～77.1 ℃;產(chǎn)率64%;1H NMRδ:1.23(s,6H),2.16(s,3H),2.23(s,3H),2.55(d,J=16.4 Hz,1H),2.68(d,J=16.0 Hz,1H),4.49(s,1H),4.82(d,J=16.0 Hz,1H),5.00(d,J=16.0 Hz,1H),6.50(d,J=8.0 Hz,1H),6.67(s,1H),6.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.17～7.29(m,4H),7.38(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:11.7,18.6,23.6,41.8,42.9,44.5,48.6,107.0,120.8,124.5,124.9,125.0,125.4,126.2,126.3,129.5,133.5,139.0,141.9,145.1,172.7,192.7,200.4;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H25NNaO3{[M+Na]+}410.1727,found 410.1734。

3i:淡黃色固體,m.p.109.7～11.2 ℃;產(chǎn)率52%;1H NMRδ:1.22(s,6H),2.19(s,3H),2.23(s,3H),2.55(d,J=16.0 Hz,1H),2.69(d,J=16.0 Hz,1H),4.52(s,1H),5.10(d,J=16.6 Hz,1H),5.25(d,J=16.6 Hz,1H),6.71～6.73(m,1H),6.86～6.89(m,1H),7.27～7.32(m,2H);13C NMRδ:13.1,17.7,25.1,44.5,45.6,50.0,119.3,121.4,124.8,126.0,126.5,127.8,131.5,137.0,140.9,143.3,146.6,175.1,194.1,201.8;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C25H25NNaO3{[M+Na]+} 410.1727,found 410.1731。

3j:淡黃色固體,m.p.98.2～99.7 ℃;產(chǎn)率57%;1H NMRδ:1.18(s,6H),2.22(s,3H),2.55(d,J=16.0 Hz,1H),2.68(d,J=16.0 Hz,1H),4.51(s,1H),5.26(d,J=16.0 Hz,1H),5.39(d,J=16.0 Hz,1H),6.75(d,J=7.2 Hz,1H),6.80～6.84(m,1H),7.09(d,J=8.0 Hz,1H),7.18～7.20(m,2H),7.25～7.29(m,2H),7.35(d,J=7.6 Hz,1H);13C NMRδ:13.2,25.0,28.7,44.3,45.6,49.9,114.7,119.9,122.1,125.5,126.0,127.5,128.6,130.1,136.8,142.7,147.0,174.5,193.9,201.5;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C24H22ClNNaO3{[M+Na]+}430.1180,found 430.1175。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

反應(yīng)前期我們對催化劑進行篩選，發(fā)現(xiàn)只在DABCO或者哌啶催化下，該反應(yīng)不能進行。在DABCO和哌啶組合催化下，65 ℃乙醇中24 h內(nèi)能反應(yīng)完全，產(chǎn)率達到70%。降低溫度在室溫下，該反應(yīng)產(chǎn)率降低。最終對反應(yīng)底物進行了擴展，在DABCO和哌啶組合催化體系下，反應(yīng)活性較高，在溶劑乙醇65 ℃中反應(yīng)24 h，產(chǎn)率為52%～71%。

2.2 化合物3e的單晶制備

在無水乙醇溶劑中對化合物3e進行了單晶培養(yǎng)，分析確證白色晶體3e(CCDC:2113676)的結(jié)構(gòu)。圖1為化合物3e的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1分析可知，化合物3e屬monoclinic晶系，I2/a空間群，晶胞參數(shù)a=21.2913(15)?，b=15.6806(8)?，c=22.2924(15)?，α=90°，β=117.781(9)°，γ=90°。

圖1 化合物3e的單晶結(jié)構(gòu)Figure 1Single crystal structure of compound 3e

2.3 反應(yīng)機理

基于文獻[14-15]報道和實驗結(jié)果，推測該反應(yīng)機理Scheme 2所示：茶香酮在哌啶的活化下生成亞胺正離子中間體A，氧化吲哚1在DABCO催化下發(fā)生Michael加成反應(yīng)，進攻中間體A，生成中間體B。然后中間體B在空氣氧化下發(fā)生脫氫反應(yīng)生成產(chǎn)物茶香酮-氧化吲哚類拼接物3。

基于新的方法學研究，合成了10個未見文獻報道的茶香酮-氧化吲哚類拼接物3a～3j，產(chǎn)率為52%～71%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，進一步通過單晶確定化合物3e的相對構(gòu)型。該類化合物包含一個具有潛在生物活性的茶香酮骨架和氧化吲哚骨架，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。相關(guān)藥理活性的研究后續(xù)正在進行中。