閆靜靜 綜述 秦明照 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京100730)

心房顫動(dòng)是世界上最常見的心律失常之一，全球心房顫動(dòng)發(fā)病率與患病率不斷增加，卒中和全身性血栓栓塞是心房顫動(dòng)患者最重要的并發(fā)癥。年齡增加是發(fā)生心房顫動(dòng)的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素，心房顫動(dòng)引起心源性卒中常導(dǎo)致高死亡率和致殘率，心源性卒中最常見于老年人。出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也高。有研究數(shù)據(jù)表明，與非亞洲人相比，亞洲心房顫動(dòng)患者更容易患有缺血性卒中，而抗凝治療，亞洲患者更容易出血。正確分析亞洲和非亞洲人群心房顫動(dòng)流行病學(xué)現(xiàn)狀、抗凝治療現(xiàn)狀及綜合評(píng)估抗凝風(fēng)險(xiǎn)與獲益，制定更適宜中國老年心房顫動(dòng)人群的抗凝策略至關(guān)重要。

1 亞洲心房顫動(dòng)患者的流行病學(xué)

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常之一，2010年世界人口估計(jì)心房顫動(dòng)患者人數(shù)：男性2 090萬人、女性1 260萬人。此外，每年有近500萬人新診斷為心房顫動(dòng)，預(yù)計(jì)受影響的人數(shù)將以指數(shù)的方式增加。年齡>40歲的成年人有1/4的終生風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生心房顫動(dòng)，即使在既往沒有心臟疾病病史或心力衰竭的情況下，終生風(fēng)險(xiǎn)依然是1/6。增齡是發(fā)生心房顫動(dòng)的重要危險(xiǎn)因素，年齡每增加10歲心房顫動(dòng)發(fā)病率就會(huì)增加一倍，亞洲人口快速老齡化，預(yù)計(jì)到2050年，心房顫動(dòng)患病人數(shù)將達(dá)到7 200萬人，其中290萬人可能患有心房顫動(dòng)相關(guān)性卒中[1]。

2 亞洲心房顫動(dòng)相關(guān)卒中及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

卒中和全身性血栓栓塞是臨床上心房顫動(dòng)患者最重要的并發(fā)癥，心房顫動(dòng)患者的卒中發(fā)生率是無心房顫動(dòng)患者的4～5倍，心房顫動(dòng)引起的心源性卒中最常見于老年人，尤其是年齡較大的心房顫動(dòng)患者[2]，可導(dǎo)致死亡達(dá)20%或致殘約60%[3-4]。香港瑪麗醫(yī)院報(bào)告的亞洲地區(qū)年缺血性卒中總發(fā)生率結(jié)果顯示[5]，日本心房顫動(dòng)患者為1.3%，而中國住院治療的心房顫動(dòng)患者年缺血性卒中總發(fā)生率達(dá)10.4%。RE-LY試驗(yàn)的亞組分析比較了所有達(dá)比加群治療組中亞洲人和非亞洲人缺血性卒中和出血性卒中發(fā)生率。即使是抗凝治療，亞洲人的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非亞洲人[6]。在亞洲人群中，心房顫動(dòng)患者既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史患病率較高，與其他地區(qū)13.8%相比，中國為18.8%[7]。根據(jù)目前亞洲人的證據(jù)，推薦使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估亞洲心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)分層，包括充血性心力衰竭/射血分?jǐn)?shù)≤40%、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/栓塞、血管病變、年齡65～74歲和女性。隨著得分的增高，卒中年發(fā)生率也增高。相比較更早的CHA2DS2評(píng)分，增加了年齡分層、女性和外周血管疾病，能更準(zhǔn)確地識(shí)別低?；颊撸腋m用于老年患者的分層。

3 亞洲心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素(如高齡、高血壓、卒中等)，有研究顯示亞洲心房顫動(dòng)患者更容易出血。出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也高，但這些心房顫動(dòng)患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。為了權(quán)衡出血與血栓之間的矛盾，目前應(yīng)用一些出血評(píng)分系統(tǒng)。不同的出血評(píng)分模型來自不同的研究背景、研究對象不同、抗凝方案不同、出血定義不同、最終側(cè)重點(diǎn)也不同[8]。最常用HAS-BLED評(píng)分[高血壓、肝腎功能不全、卒中、出血史或傾向、不穩(wěn)定國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、年齡≥65歲、藥物或酒精]，HAS-BLED評(píng)分≥3表示出血風(fēng)險(xiǎn)高，但并不是抗凝禁忌。2017年亞太心律協(xié)會(huì)心房顫動(dòng)卒中預(yù)防共識(shí)推薦HAS-BLED評(píng)分用于亞洲非瓣膜性心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測[9]。

4 亞洲心房顫動(dòng)患者的抗凝現(xiàn)狀

2016年ESC心房顫動(dòng)管理指南推薦，所有CHA2DS2-VASc積分>2分的男性、>3分的女性應(yīng)考慮接受口服抗凝藥物治療，如無新型口服抗凝藥(NOACs)的禁忌證，應(yīng)首選NOACs，次選華法林。目前許多亞洲國家阿司匹林的使用非常普遍。一項(xiàng)來自2001—2008年臺(tái)灣國立健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫研究表明接受華法林、阿司匹林或不治療的心房顫動(dòng)患者分別為16%、62%和22%[10]。GLORIA-AF前瞻性全球注冊研究(一項(xiàng)納入1 100例新診斷為卒中風(fēng)險(xiǎn)高危的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，其中中國患者占67.1%)，Ⅰ期結(jié)果顯示，49.6%的中國心房顫動(dòng)患者單獨(dú)使用阿司匹林，25.9%的患者沒有抗血栓治療[11]。2010—2013年香港新診斷為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的實(shí)際數(shù)據(jù)也提示，61.1%患者單獨(dú)使用阿司匹林[12]。一項(xiàng)對來自中國云南隨機(jī)抽樣2001—2012年的471 446例研究對象進(jìn)行調(diào)查[13]，結(jié)果顯示1 237例患有心房顫動(dòng)，其中921例新診斷為心房顫動(dòng)，總體抗血栓率為37.7%，其中僅有4.1%的患者應(yīng)用華法林，32.3%的患者應(yīng)用阿司匹林治療，超過一半的患者未進(jìn)行抗血栓治療。2014年全球前瞻性抗凝注冊研究——GARFIELD研究(一項(xiàng)納入2009年12月—2011年10月的10 614例新診斷為非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，來自19個(gè)國家540個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其中包括中國805例心房顫動(dòng)患者，占總?cè)藬?shù)的7.6%)，中國亞組分析結(jié)果顯示[14]，CHA2DS2-VASc≥2分的心房顫動(dòng)卒中高?；颊咧袃H有28.3%接受抗凝治療，其中服用NOACs的患者占7.1%；還有達(dá)53.7%患者接受抗血小板治療，此外18.1%未接受抗血栓治療。2016年發(fā)表的一項(xiàng)北京地區(qū)666例老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的研究結(jié)果顯示[15]，抗凝治療率為24.2%，有45.8%的患者單一抗血小板治療，22.2%的患者未進(jìn)行任何抗血栓治療。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明阿司匹林在亞洲人的卒中預(yù)防中無明顯作用，各大指南及專家共識(shí)不推薦單獨(dú)使用阿司匹林用于心房顫動(dòng)的卒中預(yù)防。

5 口服抗凝藥物在亞洲人群心房顫動(dòng)患者抗凝治療中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究

5.1 維生素K拮抗劑的應(yīng)用

維生素K拮抗劑(VKAs)華法林，仍然是目前預(yù)防血栓栓塞的主要抗凝藥物。對于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，治療的目標(biāo)INR介于2.0～3.0，與安慰劑比較可使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低64%，死亡率降低26%。由于華法林治療窗窄、個(gè)體差異大、需監(jiān)測INR、與各種藥物-食物相互作用等相關(guān)局限性，導(dǎo)致華法林治療率低，患者依從性差，即使應(yīng)用抗凝達(dá)標(biāo)率也低。一項(xiàng)納入了46個(gè)國家的15 400例急診科患者的前瞻性登記RE-LY試驗(yàn)心房顫動(dòng)全球注冊研究[7]結(jié)果顯示，全球INR總體達(dá)標(biāo)率為50.3%，在歐洲，INR值在2.0～3.0的比例最高(67%)，印度最低(35%)，而中國心房顫動(dòng)患者INR達(dá)標(biāo)率也僅為36%。來自中國心房顫動(dòng)注冊研究(CAFR)[16]納入了1 461例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，均為首次應(yīng)用華法林，隨訪(426±232)d，結(jié)果顯示3個(gè)月、6個(gè)月、1年內(nèi)、2年內(nèi)華法林停用率分別為22.1%、33.6%、44.4%、57.6%，尤其是無醫(yī)療保險(xiǎn)或部分醫(yī)療保險(xiǎn)的患者更為明顯。

5.1.1 華法林個(gè)體劑量與基因多態(tài)性

一項(xiàng)納入19個(gè)研究的VKORC1基因多態(tài)性與華法林日平均用量關(guān)系的薈萃分析[17]結(jié)果顯示，VKORC1的基因多態(tài)性與個(gè)體間華法林劑量差異顯著相關(guān)。亞洲人群VKORC1基因的多個(gè)單核苷酸位點(diǎn)基因多態(tài)性與歐美高加索人種存在顯著差異，亞洲人群VKORC1 1173TT、-1639AA基因型較高加索人常見。VKORC1 單核苷酸位點(diǎn)基因多態(tài)性分析顯示，VKORC1 1173CT和1173CC基因型心房顫動(dòng)患者較1173TT基因型患者所需每日平均華法林用量高；VKORC1-1639GA和-1639GG基因型的心房顫動(dòng)患者較-1639AA基因型患者所需每日平均華法林用量高。另一項(xiàng)關(guān)于中國漢族人群基因型與華法林平均用量關(guān)系的薈萃分析[18]結(jié)果顯示，CYP2C9、CYP4F2、VKORC1 1173和VKORC1-1639基因型顯著影響中國漢族心房顫動(dòng)患者的華法林日平均用量，因此，推測亞洲人群與歐美人群相比，華法林用量及抗凝強(qiáng)度應(yīng)相對降低；但目前中國心房顫動(dòng)患者華法林抗凝治療INR目標(biāo)值的制定多基于國際指南推薦，針對老年人群，尤其是高齡老年心房顫動(dòng)患者應(yīng)用華法林抗凝強(qiáng)度及其最適宜INR目標(biāo)值存在爭議。多數(shù)指南推薦INR 2.0～3.0，《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國專家建議(2016)》[19]推薦高齡(≥75歲)或HAS-BLED≥3分出血高危者INR 1.6～2.5，缺乏針對這一人群華法林抗凝強(qiáng)度及最適宜INR目標(biāo)值的高質(zhì)量大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究。

5.1.2 華法林抗凝療效評(píng)估

2017年亞太心臟節(jié)律協(xié)會(huì)心房顫動(dòng)卒中預(yù)防共識(shí)[9]建議，SAMe-TT2R2評(píng)分可幫助預(yù)測在華法林治療上表現(xiàn)良好并達(dá)到高治療窗內(nèi)時(shí)間百分比的患者(SAMe-TT2R2評(píng)分0～2分)或那些不太容易達(dá)到良好治療窗內(nèi)時(shí)間百分比的患者(SAMe-TT2R2得分>2分，標(biāo)志著患者需嚴(yán)格監(jiān)測INR水平及更頻繁的臨床評(píng)估，或考慮替代口服NOACs)[20-21]。SAMe-TT2R2評(píng)分包括：性別(女性)、年齡(<60歲)、既往病史(超過兩種合并癥)、治療(應(yīng)用相互作用藥物，例如胺碘酮)、吸煙(近2年內(nèi))、人種(非白種人)。SAMe-TT2R2評(píng)分已在兩個(gè)亞洲人群中得到驗(yàn)證，即香港人群[22]和新加坡人群[23]。SAMe-TT2R2評(píng)分可用于幫助預(yù)測華法林在亞洲人應(yīng)用達(dá)標(biāo)情況，協(xié)助決策選擇口服抗凝藥物(即VKAs或NOACs)。亞洲人在人種方面已得2分，因此在華法林應(yīng)用達(dá)標(biāo)遇到更大挑戰(zhàn)。

5.2 亞洲人群與非亞洲人群NOACs的選擇策略

5.2.1 亞洲心房顫動(dòng)患者應(yīng)用NOACs預(yù)防卒中具有優(yōu)勢

NOACs包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)，RE-LY、ROCKET-AF、J-ROCKET-AF、ARISTOTLE和ENGAGE-AF隨機(jī)對照研究，其中8 928例亞洲患者(5 250例NOACs和3 678例VKAs)和64 033例非亞洲患者(37 800例NOACs和26 233例VKAs)，結(jié)果顯示[6,24-25]，標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs可顯著降低亞洲人群和非亞洲人群心房顫動(dòng)患者卒中/全身性血栓栓塞事件，且亞洲人群下降幅度大于非亞洲人群(P=0.045)[標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs(達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、依度沙班60 mg和阿哌沙班5 mg)；低劑量NOACs(達(dá)比加群110 mg、利伐沙班15 mg、依度沙班30 mg和阿哌沙班2.5 mg)]。亞洲和非亞洲人群心房顫動(dòng)患者的全因死亡率均有所下降，但無顯著差異(P=0.219)[26]。在亞洲人群中，與華法林相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs顯著降低大出血、顱內(nèi)出血(ICH)，胃腸道出血未增加。在非亞洲人群中，與華法林相比，標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs顯著降低ICH，但胃腸道出血增加。亞洲人群和非亞洲人群服用低劑量NOACs的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于華法林，但無顯著差異(P=0.460)[26]。

另一項(xiàng)Ruff等[27]報(bào)道的NOACs四項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)薈萃分析NOACs(n=42 411)和華法林(n=29 272)結(jié)果與之一致，與華法林相比，NOACs顯著減少卒中或全身性血栓栓塞事件19%，尤其是ICH。NOACs也顯著降低全因死亡率，但增加胃腸道出血，NOACs嚴(yán)重出血的相對減少幅度大于華法林。這些數(shù)據(jù)表明應(yīng)用NOACs預(yù)防亞洲心房顫動(dòng)患者卒中具有優(yōu)勢。

5.2.2 標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs更適合亞洲心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防

納入了3 155例亞洲心房顫動(dòng)患者應(yīng)用NOACs的薈萃分析，比較應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量NOACs的有效性及安全性的研究結(jié)果顯示[28]，標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量NOACs相比，卒中/全身性血栓栓塞及缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，ICH和危及生命的大出血風(fēng)險(xiǎn)兩種劑量大致相似。低劑量NOACs降低亞洲人群卒中/全身性血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似，出血少于華法林，但缺血性卒中明顯增加[26]。因此，標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs比低劑量NOACs更適合亞洲人群非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的卒中預(yù)防。

5.2.3 NOACs頭對頭薈萃分析及亞洲人群真實(shí)世界數(shù)據(jù)

第一個(gè)NOACs頭對頭比較的薈萃分析[29]結(jié)果顯示，利伐沙班與達(dá)比加群同樣有效，與華法林相比更能有效預(yù)防心房顫動(dòng)患者的卒中與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班與達(dá)比加群相比，主要出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于達(dá)比加群，全因死亡率和胃腸道出血也是如此。利伐沙班與華法林相比，主要出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但I(xiàn)CH風(fēng)險(xiǎn)降低。一項(xiàng)來自韓國[30]的真實(shí)世界數(shù)據(jù)(納入了2014—2015年共11 611例CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2非瓣膜性心房顫動(dòng)高?；颊?，其中5 681例服用利伐沙班，3 741例服用達(dá)比加群，2 189例服用阿哌沙班及23 222例服用華法林)結(jié)果顯示，與華法林相比，應(yīng)用3種NOACs降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果相似，ICH和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。與華法林相比，達(dá)比加群和阿哌沙班與降低總死亡率和臨床復(fù)合終點(diǎn)事件(缺血性卒中、ICH和全因死亡)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但利伐沙班并不顯著。達(dá)比加群和阿哌沙班在預(yù)防ICH方面優(yōu)于華法林，利伐沙班降低ICH風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似。

6 小結(jié)

有抗凝治療指征的亞洲心房顫動(dòng)患者抗凝治療率低。服用華法林抗凝治療，其卒中/血栓栓塞的發(fā)生率均高于非亞洲人，且不易獲得滿意的效果。NOACs似乎更適合亞洲人群的心房顫動(dòng)卒中預(yù)防；但尚缺乏中國大規(guī)模多中心的臨床研究證據(jù)，且NOACs費(fèi)用較高。無論選用何種抗凝藥物，均應(yīng)結(jié)合患者特點(diǎn)，權(quán)衡出血與栓塞風(fēng)險(xiǎn)，采取個(gè)體化原則，使患者抗凝治療最大程度受益。