楊曉明 劉忠達(dá) 張尊敬 郭凈

老年肺結(jié)核是指≥60歲的老年人罹患的結(jié)核病，包括內(nèi)源性“復(fù)燃”或外源性再感染的初治結(jié)核病、既往“臨床治愈”的結(jié)核病再次復(fù)發(fā)，以及遷延不愈的復(fù)治和慢性結(jié)核病[1]。2017年WHO[2]全球結(jié)核病報告中指出，在東地中海、東南亞和西太平洋地區(qū)，結(jié)核病疫情已明顯老齡化，隨著年齡的增長，結(jié)核病疫情呈逐年上升趨勢，在65歲以上的人群中達(dá)到高峰。自21世紀(jì)以來，我國步入老齡化時代，肺結(jié)核有向老年推移的趨勢。據(jù)《2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告》[3]結(jié)果顯示，肺結(jié)核患病率隨年齡的增長而逐漸上升，75～80歲達(dá)到高峰，其中≥60歲的老年肺結(jié)核患者的構(gòu)成比達(dá)48.8%；同時，隨著老年人照顧留守兒童的增多，老年肺結(jié)核患者也可能成為兒童結(jié)核感染的重要傳染源，故老年肺結(jié)核已成為重要的公共衛(wèi)生問題。

臨床上，老年肺結(jié)核患者臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)多不典型，基礎(chǔ)疾病與并發(fā)癥多見，常被誤診、漏診，且藥物不良反應(yīng)較多，為其診治提出了新的挑戰(zhàn)。近年來，臨床醫(yī)師開展中醫(yī)藥輔助治療老年肺結(jié)核，并取得一定成效。筆者就老年肺結(jié)核的臨床特點、診斷思維及中醫(yī)藥治療概況作一綜述。

老年肺結(jié)核的臨床特點

1．臨床癥狀不典型：老年肺結(jié)核患者因免疫功能低下，結(jié)核中毒癥狀表現(xiàn)不明顯，起病多隱匿，是其最大特點?；疾≡缙诙酂o癥狀，或僅有咳嗽、呼吸短促、乏力納差等輕微癥狀，少見發(fā)熱、咯血等典型癥狀而自感“病情輕或沒必要”未及時就診，或部分就診患者不能準(zhǔn)確提供病史，或非結(jié)核病專業(yè)醫(yī)師對疾病認(rèn)知水平及鑒別診斷能力不足，常誤診為氣管炎、感冒或其他系統(tǒng)疾病而延誤診斷?！?010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告》[3]結(jié)果顯示，老年患者中有近40%為無癥狀肺結(jié)核，有癥狀者未就診者也超過50%。因此，對于長期咳嗽超過2周和(或)伴有發(fā)熱、乏力消瘦等癥狀的老年患者，應(yīng)盡早進(jìn)行胸部X線攝影檢查。

2．男性患者多于女性：2017年WHO[2]報告顯示，2016年全球結(jié)核病男∶女登記比例為1.7∶1，低于2007—2016年實施的25個非洲和亞洲國家成年人結(jié)核病流行率調(diào)查中總確定患者的2.4∶1及越南的4.5∶1?？赡芘c男性長期嗜煙、承擔(dān)勞動強度更大、社交活動較多、精神壓力大、暴露感染機會大等情況有關(guān)。國內(nèi)多項研究顯示，老年男性肺結(jié)核的患病率均高于女性。2005—2014年浙江省老年肺結(jié)核流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，老年肺結(jié)核報告發(fā)病率是<60歲人群的2.23倍，男∶女=2.33∶1[4]；白銀市2009—2013年老年肺結(jié)核患者發(fā)病特點流行病學(xué)分析結(jié)果顯示，每年男性患者比例均高于女性[(1.17～1.37)∶1][5]；2004—2015年中國結(jié)核病網(wǎng)絡(luò)登記報告的結(jié)核病患者資料分析結(jié)果顯示，我國報告的結(jié)核病患者中男∶女=2.28∶1，男性發(fā)病率也明顯高于女性[6]。

3. 復(fù)治患者比率高：由于老年患者對肺結(jié)核認(rèn)知不足、經(jīng)濟(jì)條件差、藥物不良反應(yīng)多等原因，導(dǎo)致治療依從性差，治療時有中斷；同時患者基礎(chǔ)疾病較多、免疫功能下降，增加肺結(jié)核復(fù)發(fā)的機會，使得老年肺結(jié)核患者復(fù)治率較高，給治療帶來很大的難度。2005—2014年浙江省老年肺結(jié)核流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，≥60歲的老年肺結(jié)核患者復(fù)治率為14.12%，是60歲以下人群(8.54%)的1.65倍[4]。應(yīng)對老年肺結(jié)核患者加強健康教育工作，提高認(rèn)識，規(guī)范診治；同時積極治療基礎(chǔ)疾病，增強體質(zhì)，降低復(fù)治及復(fù)發(fā)率。

4．并發(fā)疾病(癥)多見：老年肺結(jié)核患者并發(fā)其他疾病較多，幾乎涉及全身各個系統(tǒng)，常見肺部感染、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血壓病、肺部腫瘤等，不僅會干擾肺結(jié)核的診斷，而且會降低老年患者免疫力而有利于結(jié)核感染、發(fā)病、進(jìn)展等，影響治療效果，導(dǎo)致病情遷延不愈。曾麗翔等[7]分析了160例老年肺結(jié)核患者的臨床特點發(fā)現(xiàn)，并發(fā)1種或多種疾病者占85.6%，常見肺部感染(48.1%)，其次為糖尿病(20.6%)、慢性支氣管炎(15.6%)、肺氣腫(13.8%)、肺原性心臟病(1.9%)、肺癌(1.9%)，且痰抗酸桿菌陽性患者發(fā)生各類并發(fā)疾病與陰性間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，隨著廣譜抗生素的過度使用，肺部真菌感染日益成為老年肺結(jié)核最常見的并發(fā)疾病，顯著影響肺結(jié)核患者的免疫功能[8]，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。同時，老年肺結(jié)核并發(fā)癥多見，且大多有一種以上并發(fā)癥，如咯血、氣胸、呼吸衰竭、電解質(zhì)紊亂、感染性休克、胸膜炎等，影響治療效果及預(yù)后，嚴(yán)重者危及患者生命，導(dǎo)致死亡。因此，臨床上應(yīng)積極治療并發(fā)疾病及并發(fā)癥。

5．實驗室檢查陽性率和耐藥率高：老年肺結(jié)核患者中菌陽(包括涂陽與培陽)比例高，更容易造成傳播?！丁笆濉比珖Y(jié)核病防治規(guī)劃》[9]已明確指出，要加強對65歲及以上老年結(jié)核病重點人群的主動篩查工作，早期診斷，同時要有針對性地開展宣傳教育，增強宣傳教育實效。2006—2015年湖北省老年肺結(jié)核疫情特征分析結(jié)果顯示，10年間湖北省共登記老年涂陽患者49 558例(占全省登記涂陽患者的19.94%)，其中復(fù)治涂陽患者構(gòu)成比(17.49%)高于全人群中復(fù)治涂陽患者構(gòu)成比(14.83%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；且復(fù)治患者中復(fù)發(fā)者比率高(41.14%)[10]，臨床上應(yīng)加強對疑似患者的痰檢和確診患者的隨訪。同時，老年肺結(jié)核患者耐藥率高，治療的療程長且療效差，病死率較高。陳善豪等[11]研究顯示，復(fù)治組耐多藥率[26.0%(484/1860)]、廣泛耐藥率[11.8%(219/1860)]明顯高于同期初治老年肺結(jié)核患者組[分別為11.3%(34/300)和7.0%(21/300)]，且女性患者耐藥率高于男性，故臨床上應(yīng)加強老年復(fù)治肺結(jié)核患者的耐藥性監(jiān)測及預(yù)防。

6．影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜：老年肺結(jié)核患者影像學(xué)檢查顯示的病灶形態(tài)呈多樣性，病變范圍廣泛，常同時存在多種病理改變(如滲出、增殖、鈣化及空洞等)，易發(fā)生空洞形成及干酪樣壞死，隨著病情的進(jìn)展形成結(jié)核球。張宏[12]的研究顯示，結(jié)核病變部位以兩上肺部多見(38.3%，46/120)，臨床分型以Ⅲ型居多(80.8%，97/120)，影像學(xué)特征表現(xiàn)依次為纖維空洞性病變(40.0%，48/120)、陳舊性鈣化灶(25.8%，31/120)、滲出增殖性病變(20.8%，25/120)、干酪性肺炎(13.3%，16/120)。同時，老年肺結(jié)核病灶可與肺氣腫、支氣管擴張、胸膜肥厚粘連、矽肺等影像學(xué)征象并存，病灶復(fù)雜多變，應(yīng)注意與相應(yīng)疾病的鑒別診斷。

7．藥物不良反應(yīng)高：臨床研究發(fā)現(xiàn)，年齡是使用抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生的獨立危險因素[13]。由于老年人器官功能的衰退，對抗結(jié)核藥物的耐受性降低，用藥過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率會較高，常導(dǎo)致患者無法堅持規(guī)律用藥，繼發(fā)耐藥的風(fēng)險高，影響治愈。陳羽等[14]觀察了1205例老年肺結(jié)核患者，其抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為29.54%(356/1205)，排在前3位的分別是肝功能損傷(氨基轉(zhuǎn)移酶升高)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉等)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷(頭暈、耳鳴、聽力下降)，治療過程中應(yīng)積極預(yù)防、監(jiān)測及治療藥物不良反應(yīng)。

老年肺結(jié)核的診斷思維

由于老年肺結(jié)核臨床特點的獨特性，臨床上不能僅憑有無典型臨床表現(xiàn)來排除或診斷肺結(jié)核。對于老年人長期咳嗽超過2周，或伴有發(fā)熱、乏力消瘦等癥狀時，應(yīng)盡早進(jìn)行胸部X線攝影檢查。胸部X線攝影檢查是篩查和診斷肺結(jié)核的常規(guī)檢查，但老年肺結(jié)核患者影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多變，部分缺乏特異性，應(yīng)特別注意進(jìn)行鑒別診斷。

在MTB病原學(xué)診斷方面，痰涂片抗酸染色檢查簡單易行，是篩查肺結(jié)核的常用的主要檢測技術(shù)，應(yīng)注意反復(fù)送檢痰涂片以提高診斷陽性率。MTB痰培養(yǎng)是實驗室診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但培養(yǎng)周期長，合格痰標(biāo)本較難取得，檢測陽性率較低。結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)是基于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)原理的一種皮膚試驗，是用來篩查患者是否感染結(jié)核的重要方法，但其特異性較差；有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病和非結(jié)核病組之間的TST陽性檢出率在任何年齡組間的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。近年來臨床上開展了不少新型的結(jié)核病病原學(xué)診斷方法，如噬菌體裂解法(phage based splitting assay，PSA)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)、GeneXpert MTB/RIF檢測技術(shù)、全基因組測序技術(shù)等，大大提高了肺結(jié)核的檢出率。但老年肺結(jié)核患者因其免疫功能下降，結(jié)核免疫學(xué)檢測的陽性率較低，導(dǎo)致其結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測的敏感度和特異度均隨年齡的增長而降低，尤其是菌陰老年肺結(jié)核患者[16]。

對于少痰或無痰患者可進(jìn)行霧化導(dǎo)痰，以便收集合格的痰標(biāo)本；或采用支氣管鏡檢查，有利于與肺部腫瘤的鑒別及對支氣管內(nèi)膜結(jié)核的診斷；對于高度懷疑結(jié)核性胸膜炎的患者可進(jìn)行胸腔鏡檢查。對于非侵入性檢查仍無法明顯診斷者，應(yīng)設(shè)法進(jìn)行活組織病理檢查，如支氣管鏡、胸腔鏡、經(jīng)皮肺穿刺等，但應(yīng)注意評估患者病情選擇恰當(dāng)?shù)臋z查方法，以減少介入檢查并發(fā)癥的發(fā)生。

由于老年肺結(jié)核并發(fā)疾病(癥)多見，在診斷肺結(jié)核時應(yīng)注意鑒別診斷，包括細(xì)菌性及真菌性等感染性肺疾病、肺腫瘤、塵肺、淋巴瘤、非結(jié)核分枝桿菌感染等。

老年肺結(jié)核的中醫(yī)藥輔助治療概況

肺結(jié)核屬中醫(yī)“肺癆”范疇，老年肺結(jié)核患者因身體的機能下降，對疾病的敏感度降低，常常在結(jié)核感染初期未予重視或處理不當(dāng)，病情加重后才得以就診。因病程較長，導(dǎo)致患者體質(zhì)虛弱、氣血不足、氣陰兩虛，加之化療藥物的使用，以及近年來耐藥菌株的不斷增多等，導(dǎo)致“其邪輾轉(zhuǎn)，乘于五臟”，久之肺脾腎三臟交虧，同時也可涉及心肝。病理性質(zhì)以陰虛、氣陰兩虛甚則陰陽兩虛為主。而中青年患者由于自身抵抗力較好，起病癥狀明顯，就診及時，因此病程短，或在體檢時發(fā)現(xiàn)，辨證為肺陰虧虛者較多[17]。

1.中西醫(yī)結(jié)合治療：目前，臨床上老年肺結(jié)核治療以西醫(yī)化療為主，但因其藥物不良反應(yīng)多見、耐藥率高、依從性差等原因，常使肺結(jié)核的西藥治療受到局限，或?qū)е虏∏檫w延反復(fù)、耐藥風(fēng)險增加，故如何有效醫(yī)治成為當(dāng)前醫(yī)者亟需解決的問題。近年來，中醫(yī)藥輔助治療老年肺結(jié)核成為關(guān)注的熱點，其治療方法與用藥途徑日趨多樣化，療效顯著，逐漸得到廣泛認(rèn)同。其治療原則為補虛培元固本，提高抗病能力；同時在辨證的基礎(chǔ)上結(jié)合辨病，適當(dāng)選用“抗癆殺蟲”中藥，如百部、白芨、功勞葉、葎草、冬蟲夏草等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療老年肺結(jié)核，不僅可以增強患者機體免疫功能、提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，還可以改善患者臨床癥狀，緩解治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高患者治療依從性及治愈率，從而達(dá)到協(xié)同治療的效果[18-22]。

2.中醫(yī)湯藥治療：李俊民[18]將老年不典型肺結(jié)核患者辨證分型為肺陰虛證型、脾肺氣虛證型、氣陰兩虛證型、陽虛型，根據(jù)患者證型辨證選用六味地黃湯、百合固金湯、四君子湯、補肺湯、參附湯等輔助治療老年不典型肺結(jié)核，結(jié)果顯示治療組總有效率為90.63%，總不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，均明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組(分別為75%、28.13%)。樓炯波[19]運用保肺湯輔助治療老年耐藥肺結(jié)核43例，療程18個月，結(jié)果顯示，保肺湯輔助治療組的總有效率達(dá)81.4%，明顯高于對照組的58.1%；且治療組患者治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均明顯高于對照組，血清TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平均明顯低于對照組，表明保肺湯輔助治療老年耐藥肺結(jié)核患者可有效減輕炎癥反應(yīng)，增強細(xì)胞免疫功能。此外，陳詩琪[20]運用辨證方法選用中藥湯劑聯(lián)合中醫(yī)辨證實施護(hù)理輔助治療老年肺結(jié)核咯血患者，可有效提高患者的護(hù)理滿意率，減少治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，有利于疾病的治療和身體的康復(fù)。

3.中藥制劑治療：張海和何欣[21]采用中藥制劑結(jié)核丸輔助治療老年肺結(jié)核患者，3個月為1個療程，治療組在總有效率、改善患者臨床癥狀和增強機體免疫力方面均優(yōu)于單純西醫(yī)對照組，藥物不良反應(yīng)(如皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷)發(fā)生率明顯低于對照組，且價格低廉，極易為患者及其家屬接受。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可有效改善老年肺結(jié)核患者臨床癥狀，促進(jìn)痰MTB陰轉(zhuǎn)率，總有效率達(dá)90.6%，相較于單純應(yīng)用常規(guī)化療方法有著明顯的優(yōu)勢[22]。

綜上，結(jié)核病是全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題和社會問題，WHO提出了“2035年終止結(jié)核病”的目標(biāo)。近年來，我國結(jié)核病疫情呈逐年下降趨勢，但高危人群老年肺結(jié)核疫情仍不容樂觀，老年肺結(jié)核因其特殊臨床特點，其延誤就診率、漏診率、誤診率均較高，臨床醫(yī)師應(yīng)積極尋求病原學(xué)及組織學(xué)依據(jù)，結(jié)合患者臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果等進(jìn)行綜合分析，做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷”。同時，加強對老年肺結(jié)核患者的疾病知識宣傳教育，提升診療服務(wù)質(zhì)量，全程督導(dǎo)，規(guī)范診治。中醫(yī)藥輔助治療老年肺結(jié)核在改善患者臨床癥狀、提高痰菌陰轉(zhuǎn)率、減少抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)、提高機體免疫力及治愈率等方面均具有明顯優(yōu)勢，值得臨床醫(yī)師設(shè)計更科學(xué)的隨機分組、雙盲對照，以及多中心、大樣本臨床對照研究的課題，深入探索其作用機制，進(jìn)一步驗證其臨床效能。