劉 甜，胡 毅

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)給惡性腫瘤的治療提供了新的選擇，其通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答來消除腫瘤[1]。程序性死亡受體-1(programmed death 1，PD-1)是一種單體糖蛋白，主要表達(dá)于活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞及一些骨髓細(xì)胞的表面，其配體PD-L1和PD-L2主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞[2-4]。PD-1通過與PD-L1/PD-L2結(jié)合，抑制免疫細(xì)胞的增殖及活化，保持機(jī)體免疫耐受。在腫瘤組織中，PD-1與PD-L1結(jié)合，減弱機(jī)體的免疫應(yīng)答，保護(hù)腫瘤組織免受細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T-cell)的攻擊，導(dǎo)致腫瘤免疫耐受[5-6]。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1通路，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的活化及增殖，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，從而識(shí)別并殺傷腫瘤組織[7]。目前臨床應(yīng)用的PD-1/PD-L1抑制劑主要有Nivolumab和Pembrolizumab，多項(xiàng)臨床研究表明其對(duì)惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等腫瘤有明顯的療效[8-10]。然而PD-1/PD-L1抑制劑在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也有可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs可以累及人體的任何器官，目前有接近2/3接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者都出現(xiàn)了不同程度的irAEs[11-12]。本文對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑治療后常見的irAEs及其處理進(jìn)行了總結(jié)，為臨床的診斷及治療提供理論依據(jù)。

1 胃腸道不良反應(yīng)

腹瀉是PD-1/PD-L1抑制劑最常見的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)之一，有8% ～ 19%接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者出現(xiàn)不同程度的腹瀉，一般為1 ～ 2級(jí)，中位發(fā)生時(shí)間為用藥后的6個(gè)月。接受PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合Ipilimumab治療的患者，腹瀉發(fā)生率為44%，中位發(fā)生時(shí)間為用藥后7周。接受聯(lián)合治療的患者3 ～ 4級(jí)腹瀉發(fā)生率約為9%[8,13-17]。盡管接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后，腹瀉的發(fā)生率很高，然而很少有患者會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的結(jié)腸炎[8-9,15,18-19]。PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎的發(fā)生率遠(yuǎn)低于Ipilimumab，約為3%，臨床表現(xiàn)主要有腹痛、血便及腹膜刺激征[13,15]。如果患者診斷不明或出現(xiàn)了腹痛、血便、每日排便增加4 ～ 6次等癥狀，應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查及病理活檢明確診斷，此外應(yīng)同時(shí)排除索狀芽孢桿菌等致病菌所致腸炎[20]。

1級(jí)腹瀉可予補(bǔ)液及抗胃腸動(dòng)力藥(如洛哌丁胺)等對(duì)癥支持治療。2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎也可予對(duì)癥支持治療，同時(shí)需推遲使用PD-1/PD-L1抑制劑，直至不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)至1級(jí)。若2級(jí)不良反應(yīng)在對(duì)癥治療5 ～ 7 d后仍未好轉(zhuǎn)，可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療。若患者出現(xiàn)3 ～ 4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)停止使用PD-1/PD-L1抑制劑，并予甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)治療。在使用激素的同時(shí)可予抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)性感染，癥狀嚴(yán)重的患者需行結(jié)腸鏡檢查警惕腸穿孔的發(fā)生。若規(guī)律激素治療2 ～ 3 d后，癥狀仍不緩解，可加用英夫利昔單抗(5 mg/kg，2周)[11,20-23]。

2 肝不良反應(yīng)

PD-1/PD-L1抑制劑引起的免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)病率遠(yuǎn)低于胃腸道不良反應(yīng)，通常發(fā)生于用藥后的第6 ～ 14周。單用PD-1/PD-L1抑制劑的發(fā)病率為1% ～ 6%，其中3級(jí)肝炎的發(fā)病率為1% ～ 2%；PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合Ipilimumab的發(fā)病率為30%，3級(jí)肝炎的發(fā)病率為14%[8,13-16]。臨床癥狀可有黃疸、惡心、乏力、發(fā)熱等，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶及總膽紅素的升高。其腹部CT表現(xiàn)取決于病變嚴(yán)重程度，輕度肝炎患者腹部CT可無任何異常，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為肝大、肝實(shí)質(zhì)密度減低、門靜脈周圍淋巴結(jié)腫大及門靜脈水腫[11]。病理可見門靜脈周圍及肝小葉有嗜酸性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞浸潤[12]。免疫相關(guān)性肝炎需與其他病因如乙醇、藥物、病毒等引起的肝功能異常鑒別，常用的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有白蛋白、凝血功能、抗核抗體、平滑肌抗體、全血細(xì)胞分類及計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、直接膽紅素、間接膽紅素及γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶等[24-26]。

若患者出現(xiàn)2級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)推遲使用PD-1/PD-L1抑制劑，同時(shí)靜脈予甲潑尼龍0.5 ～ 1 mg/(kg·d)，糖皮質(zhì)激素應(yīng)維持使用至少1個(gè)月，每隔3 d監(jiān)測肝功能，直至好轉(zhuǎn)至1級(jí)或恢復(fù)正常，才能繼續(xù)應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑。3 ～ 4級(jí)肝炎應(yīng)停止應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑，每隔1 ～2 d監(jiān)測肝功能，靜脈予甲潑尼龍1.0 ～ 2.0mg/(kg·d)，糖皮質(zhì)激素應(yīng)維持治療至少1個(gè)月。若糖皮質(zhì)激素治療無效，可口服嗎替麥考酚酯1 g，2次/d。由于英夫利昔單抗有肝毒性，不推薦應(yīng)用英夫利昔單抗治療免疫相關(guān)性肝炎[20,27]。

3 皮膚不良反應(yīng)

皮膚毒性是最常見的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，中位發(fā)生時(shí)間為治療后5周[17]。皮疹和瘙癢癥的發(fā)生率為28% ～ 37%，白癜風(fēng)和苔蘚樣皮膚反應(yīng)的發(fā)生率為10% ～ 20%[13,24,28-29]。比較少見的不良反應(yīng)有銀屑病、表皮剝脫性皮炎、多形性紅斑、類天皰性扁平苔蘚及大皰性類天皰瘡[30-34]。此外PD-1/PD-L1抑制劑可提高放療的敏感性，因此二者聯(lián)合可能引發(fā)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)[35]。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)需與接觸性皮炎、血管炎、病毒相關(guān)性皮疹相鑒別，必要時(shí)可行皮膚活檢明確診斷[36]。由于其炎癥機(jī)制不同，病理表現(xiàn)多樣，如苔蘚樣皮膚反應(yīng)組織病理學(xué)與扁平苔蘚相似，表現(xiàn)為表皮角化過度，棘層不規(guī)則增厚[28-29]。

若患者出現(xiàn)1 ～ 2級(jí)皮膚不良反應(yīng)，可繼續(xù)應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑，予外用糖皮質(zhì)激素(如0.1%倍他米松)及口服抗組胺藥治療，若治療后癥狀持續(xù)1 ～ 2周仍未好轉(zhuǎn)，則需口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[14,37]。單用PD-1/PD-L1抑制劑及聯(lián)合應(yīng)用Ipilimumab 3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別是2%、6%[38]。若出現(xiàn)3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停使用PD-1/PD-L1抑制劑，予甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)治療[14]。

4 免疫相關(guān)性肺炎

免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病率較低，黑色素瘤患者發(fā)生肺炎的概率約為2%，腎癌及非小細(xì)胞肺癌患者的發(fā)病率約為5%，一旦發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高。Topalian等[39]報(bào)道了3例免疫相關(guān)性肺炎所致的死亡病例，3 ～ 4級(jí)肺炎的發(fā)生率小于1%[9,40-43]。免疫相關(guān)性肺炎較其他不良反應(yīng)發(fā)生較晚，一般發(fā)生于用藥的數(shù)月后，若患者出現(xiàn)上呼吸道感染的癥狀或咳嗽、喘憋、血氧飽和度低于90%，需警惕免疫相關(guān)性肺炎，可行肺部增強(qiáng)CT或支氣管鏡明確診斷[44-45]。

若患者出現(xiàn)2級(jí)肺炎，可靜脈予甲潑尼龍1 mg/(kg·d)，若治療2周后癥狀仍未好轉(zhuǎn)，按3 ～ 4級(jí)肺炎治療。若患者出現(xiàn)3 ～ 4級(jí)肺炎，予甲潑尼龍2 ～ 4 mg/(kg·d)，癥狀好轉(zhuǎn)后可改口服，激素規(guī)律減量，至少應(yīng)用6周。若應(yīng)用激素2 d后癥狀仍未好轉(zhuǎn)，可加用免疫抑制劑如英夫利昔單抗或嗎替麥考酚酯[20,27]。

5 內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)

常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)有甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)及下垂體炎，其發(fā)病率分別為11%、4%、1%，中位發(fā)病時(shí)間分別為2.9個(gè)月、1.5個(gè)月、4.9個(gè)月，聯(lián)合Ipilimumab治療的患者發(fā)病率增高，分別為17%、11%、7%[38]。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌病缺乏特異的臨床癥狀，診斷困難[45]。甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)前期一般無癥狀，通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)。甲狀腺功能減退的患者可出現(xiàn)促甲狀腺激素水平增高，游離T4減低，若患者出現(xiàn)促甲狀腺激素水平降低，需警惕甲亢的發(fā)生[20,46]。下垂體炎可以導(dǎo)致垂體產(chǎn)生的激素水平下降，常見的癥狀有頭痛、疲勞、關(guān)節(jié)痛、視力下降，實(shí)驗(yàn)室檢查可見促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、卵泡刺激素、促黃體生成素、催乳素下降，顱腦MRI可見垂體增大[47]。其他較少見的不良反應(yīng)有甲狀腺炎、甲狀腺危象、胰島素依賴型糖尿病、腎上腺功能不全。甲狀腺炎患者可出現(xiàn)咽喉痛、心悸、心動(dòng)過速及其他甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀，往往在幾周后發(fā)展為甲狀腺功能減退[46,48-49]。

內(nèi)分泌免疫相關(guān)性不良反應(yīng)大多需要永久的激素替代治療[48]。1級(jí)甲減或甲亢無需治療，定期監(jiān)測甲狀腺功能。2級(jí)甲減，予左旋甲狀腺素替代治療，2級(jí)甲亢予卡比馬唑治療，根據(jù)癥狀可予普萘洛爾或阿替洛爾對(duì)癥處理。3 ～ 4級(jí)甲減或甲亢，予甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)。無癥狀的下垂體炎，請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診，僅予激素替代治療，若患者出現(xiàn)頭痛、視力下降等癥狀，予甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)，并同時(shí)予激素替代治療[20,37]。

6 腎毒性

PD-1/PD-L1抑制劑引起的腎功能損害或免疫相關(guān)性腎炎的發(fā)生率約為1%，中位發(fā)生時(shí)間是11.6個(gè)月[13,24]。此外約有22%使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度血肌酐升高[14]。1級(jí)腎毒性，可繼續(xù)使用PD-1/PD-L1抑制劑，每周監(jiān)測血肌酐水平。2 ～ 3級(jí)腎毒性，需暫停使用PD-1/PD-L1抑制劑，每2 ～ 3 d監(jiān)測血肌酐水平，并予甲潑尼龍0.5 ～ 1 mg/(kg·d)，根據(jù)血肌酐水平逐漸減量，維持使用至少1個(gè)月。4級(jí)腎毒性，需永久停用PD-1/PD-L1抑制劑，予甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)[8,14,50]。

7 其他發(fā)生率較低的不良反應(yīng)

PD-1/PD-L1抑制劑引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率小于1%，有個(gè)別病人出現(xiàn)味覺減退、睡眠過度、不寧腿綜合征、震顫、記憶減退、構(gòu)音障礙、周圍神經(jīng)病變、腦水腫、視神經(jīng)炎及格林巴利綜合征[51-52]。對(duì)于2級(jí)以上的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，需暫停使用PD-1/PD-L1抑制劑，予甲潑尼龍1 mg/(kg·d)，若效果欠佳，可靜脈注射丙種球蛋白或行血漿置換治療[47,53]。

免疫相關(guān)性胰腺炎的發(fā)生率小于1%，常見的臨床表現(xiàn)有上腹部或背部疼痛，實(shí)驗(yàn)室檢查可見血脂肪酶、淀粉酶升高[20,47]。若患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，需暫停使用PD-1/PD-L1抑制劑，并靜脈予甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)治療。

葡萄膜炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、Graves眼病在使用PD-1/PD-L1抑制劑的病例中均有報(bào)道。若患者出現(xiàn)視物模糊或眼部刺激癥狀，應(yīng)請(qǐng)眼科醫(yī)生協(xié)助診療，癥狀較輕時(shí)，可外用糖皮質(zhì)激素，癥狀較重時(shí)，需口服甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)[26,53-54]。

PD-1/PD-L1抑制劑引起的肌痛及關(guān)節(jié)炎發(fā)生率為2% ～12%[14,50-51,55]。其他較少見的有血管炎、顳動(dòng)脈炎、肌炎及多肌炎[10,13,16,50,56]。1級(jí)不良反應(yīng)可予非甾體類抗炎藥治療，2級(jí)予小劑量激素治療(如甲潑尼龍10 ～ 20 mg/d)，3 ～ 4級(jí)予甲潑尼龍1 mg/(kg·d)。

其他少見的不良反應(yīng)有心肌炎、心包炎、血小板減少癥、甲型血友病、無菌性腦膜炎、橫貫性脊髓炎、結(jié)節(jié)病等[26,57]。1 ～ 2級(jí)一般可予對(duì)癥處理，3 ～ 4級(jí)需停用PD-1/PD-L1抑制劑，并予糖皮質(zhì)激素治療。

8 結(jié)語

PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)于非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌等惡性腫瘤療效顯著，可以延長患者總生存期，其逐漸應(yīng)用于臨床，使越來越多的患者出現(xiàn)irAEs。臨床醫(yī)生需熟知irAEs的臨床表現(xiàn)、診斷及治療，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

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