陳美慧，李 晶，胡文佳，黃 輝，陳 晨，周克元，李祥勇

廣東醫(yī)科大學(xué) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究所，廣東湛江 524023

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一種普遍存在于人類淋巴細(xì)胞的皰疹病毒，最初發(fā)現(xiàn)于霍奇金病淋巴瘤的原代細(xì)胞培養(yǎng)過程中。已有研究表明，EBV是引起人類癌癥的主要病毒之一，與人類Burkitt's淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1-6]。EBV是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可以編碼miRNAs的人類病毒，近年來的大量研究表明EBV可通過表達(dá)多種miRNAs在病毒感染、細(xì)胞凋亡、免疫逃逸和重要信號通路等方面發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。本文具體闡述了EBV microRNAs的合成及作用機(jī)制，旨在為EBV感染相關(guān)疾病的治療研究提供新的資料。

1 EBV miRNAs的合成

miRNAs是一類約22個(gè)核苷酸組成的非編碼小RNA，通過與靶mRNAs分子的3'端非編碼區(qū)域(3'-untranslated region，3'UTR)不完全互補(bǔ)配對的方式識別靶mRNA，利用RNAi沉默機(jī)制調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)。大多數(shù)miRNA基因在細(xì)胞核中由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成具有莖-環(huán)二級結(jié)構(gòu)的pri-miRNAs，pri-miRNAs經(jīng)封頂、拼接、腺苷化[7]。隨之pri-miRNAs經(jīng)過微處理復(fù)合物(microprocessor)處理后形成65 ～ 70 bp的發(fā)卡狀小分子RNA(即Pre-miRNA前體)，該微處理復(fù)合體由核糖核酸酶ⅢDrosha和亞基DGCR8組成[8]。Pre-miRNAs由輸出蛋白5(exportin 5，XPO5)和5'-三磷酸鳥苷作用完成胞核到胞質(zhì)的運(yùn)輸轉(zhuǎn)移[9]，在胞質(zhì)中經(jīng)DICER1(一種核糖核酸酶Ⅲ)處理形成成熟的雙鏈miRNAs，包括導(dǎo)向鏈和隨從鏈，前者與DICER1、AGO蛋白結(jié)合形成沉默復(fù)合體(miRNA-induced silencing complex，miRISC)后，通過與靶mRNA結(jié)合進(jìn)而抑制翻譯起始或者通過引起mRNA的降解抑制蛋白的合成[10-12]。目前認(rèn)為miRNAs與許多疾病的發(fā)展密切相關(guān)，特別是腫瘤。

2004年，Pfeffer等[13]首次發(fā)現(xiàn)EBV病毒可編碼出BART miRNAs。截至目前，研究表明EBV編碼至少44種miRNAs，它們分別位于病毒基因組中BHRF1和BART兩個(gè)區(qū)域[14]，而且這兩類miRNAs的表達(dá)水平與細(xì)胞的病毒感染程度和細(xì)胞類型密切相關(guān)。相對于BART miRNAs可表達(dá)于病毒潛伏感染的所有時(shí)期，BHRF1 miRNAs則幾乎完全表達(dá)于潛伏感染Ⅲ期；BART miRNAs雖然表達(dá)于所有EBV感染的相關(guān)腫瘤(包括鼻咽癌)，但其表達(dá)水平取決于受感染的細(xì)胞類型，研究發(fā)現(xiàn)BART miRNAs在上皮細(xì)胞的表達(dá)較其在B細(xì)胞的表達(dá)高出幾個(gè)數(shù)量級[15]。

2 EBV miRNAs對病毒感染的作用

研究發(fā)現(xiàn)EBV miRNAs在病毒周期中扮演著重要的角色，它可以靶向多種病毒編碼mRNAs的3'UTR。Barths等[16]發(fā)現(xiàn)miR-BART2-5p可以下調(diào)病毒DNA聚合酶BALF5的表達(dá)。Lo等[17]認(rèn)為LMP1是miR-BART17-5p、miR-BART1-5p和miR-BART16的靶點(diǎn)，體外轉(zhuǎn)染后可減少外源性LMP1的合成，進(jìn)而降低細(xì)胞毒性，抑制細(xì)胞凋亡。同時(shí)，LMP1還 是miR-BART19-5p、miR-BART5-5p、miR-BART3、miRBART5和miR-BART20的作用靶點(diǎn)[18-19]，與病毒的潛伏感染密切相關(guān)。此外，Jung等[20]的研究表明miR-BART20-5p可作用于BZLF1和BRLF1，在維持EBV于潛伏感染狀態(tài)和抑制其裂解激活等方面發(fā)揮重要作用。病毒miRNAs調(diào)控細(xì)胞溶素mRNAs可穩(wěn)定或維持宿主細(xì)胞處于病毒感染潛伏期，且潛伏期相關(guān)的病毒基因的表達(dá)同樣也受病毒miRNAs調(diào)節(jié)。

3 EBV miRNAs在免疫逃避方面的作用

目前普遍認(rèn)為EBV感染宿主細(xì)胞后可通過作用于一些細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)，進(jìn)而逃避宿主的免疫防御。干擾素誘導(dǎo)的T細(xì)胞α趨化因子(CXCL11/I-TAC)是第一個(gè)被報(bào)道的EBV miRNAs的胞內(nèi)靶點(diǎn)，其可選擇性地結(jié)合T細(xì)胞趨化因子受體(CXCR3)。Pfeffer等[13]發(fā)現(xiàn)miR-BHRF1-3p的靶點(diǎn)為CXCL11 3'UTR的三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。同時(shí)Xia等[21]的研究發(fā)現(xiàn)抑制miR-BHRF1-3的表達(dá)可促進(jìn)EBV+淋巴瘤細(xì)胞CXCL11 mRNA的合成，結(jié)果表明miR-BHRF1-3p可直接或間接地調(diào)控CXCL11的表達(dá)。此外Haneklaus等[22]研究表明miR-BART15可以通過感染淋巴B細(xì)胞的外泌體抑制未感染細(xì)胞的NLRP3炎癥小體形成和IL-1β的合成。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，自然殺傷(NK)細(xì)胞活化受體MICB是一種應(yīng)急誘導(dǎo)的配體蛋白，已被證明是miR-BART2-5p的靶點(diǎn)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)miR-BART2-5p是機(jī)體感染EBV期間引起免疫逃逸的原因[23]。EBV感染的個(gè)體會(huì)對EB病毒產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，尤其是細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞，然而病毒感染從未被清除。Albanese等[24]發(fā)現(xiàn)EBV miRNAs可以通過多種分子和機(jī)制干擾細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞識別及清除EBV感染細(xì)胞，這可能是EBV實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的機(jī)制。IL-1信號在病毒感染后的炎癥和宿主先天免疫反應(yīng)的早期激活中起著重要的作用。Skinner等[25]發(fā)現(xiàn)EBV miRNA在EBV感染過程中降低IL-1受體1水平，從而改變了細(xì)胞對IL-1刺激的反應(yīng)，并改變了受感染細(xì)胞數(shù)量的細(xì)胞因子表達(dá)水平。

4 EBV miRNAs在細(xì)胞凋亡方面的作用

在EBV編碼的miRNAs中，miR-BARTs被認(rèn)為與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，表現(xiàn)出明顯的抗凋亡作用。2015年，Kang等[26]研究認(rèn)為miR-BARTs在EB病毒感染的上皮細(xì)胞中發(fā)揮抗凋亡作用，其作用靶基因大多為促凋亡因子(如Bim)或凋亡相關(guān)基因受體(如Bax受體TOM22)。與此同時(shí)，Marquitz等[27]的研究也證實(shí)了BART miRNAs在抗凋亡刺激方面的作用。此外，Bad是一種Bcl-2家族促凋亡基因，Kim等[28]發(fā)現(xiàn)miR-BART20-5p通過調(diào)控促凋亡基因Bad的表達(dá)發(fā)揮抑凋亡的作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)，凋亡終末剪切 酶Caspase 3是EBV miR-BART1、miR-BART16和miRBART22的直接靶點(diǎn)[29]，可有效地抑制內(nèi)源性Caspase 3的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞發(fā)生凋亡。MAP3K5也被稱為凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)，是P38MAPK通路中重要的早期應(yīng)答基因和與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因。Chen等[30]研究發(fā)現(xiàn)MAP3K5是miR-BART22的作用靶點(diǎn)，后者可通過與MAP3K5 mRNA的3'UTR結(jié)合，導(dǎo)致MAP3K5表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生。另外，miR-BART-6-3p通過下調(diào)PTEN的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[31]。

5 EBV miRNAs在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面的作用

NF-κB信號介導(dǎo)慢性炎癥導(dǎo)致持續(xù)的EBV感染、免疫系統(tǒng)感染細(xì)胞的免疫逃逸和代謝重組、癌癥干細(xì)胞(CSCs)的形成[1,32]。EBV BART miRNAs可通過抑制LMP1的表達(dá)改變NF-κB信號通路。在LMP1表達(dá)缺失的情況下，過表達(dá)miR-BART3或miR-BART1抑制NF-κB激活并保持IκBa的穩(wěn)定[18]。同時(shí)，NF-κB信號通路的相關(guān)蛋白如PELI1、cIAP1/XIAP、cIAP2/BIRC3、CYLD、A20/TNFAIP3、IKKa/CHUK和NFKBIZ等被證實(shí)是多個(gè)EBV miRNAs的靶點(diǎn)[18,33]，這些靶點(diǎn)在NF-κB信號通路中起著激活劑或抑制劑的作用。EBV miRNAs通過改變NF-κB信號通路，影響機(jī)體的免疫反應(yīng)和腫瘤的形成。大量的研究表明Wnt信號通路調(diào)控細(xì)胞的分化過程[34]、腫瘤的干細(xì)胞形成[35]、腫瘤微環(huán)境[36]、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[37]、自噬[38]等。miR-BART14和miR-BART18-5p的靶點(diǎn)NLK均是Wnt信號通路的拮抗劑，當(dāng)瞬時(shí)表達(dá)BART miRNAs時(shí)，其對應(yīng)靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平均明顯下調(diào)[39]。

6 EBV miRNAs在腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲方面的影響

研究發(fā)現(xiàn)EBV miRNAs在相關(guān)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程也發(fā)揮重要作用。Cai等[40]研究發(fā)現(xiàn)EBV-miR-BART7-3p的作用靶點(diǎn)是抑癌基因PTEN，EBV-miR-BART1通過抑制PTEN的表達(dá)可激活依賴PTEN的信號通路，進(jìn)而促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲能力。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition，EMT)與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)EBV-miR-BART10-3p和MiR-BART9可通過調(diào)控EMT過程進(jìn)而影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[41-42]。此外，也有研究表明miR-BART22可靶向作用于MAP3K5促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的侵襲能力[30]；He等[43]發(fā)現(xiàn)miR-BART6-3p可靶向作用于LucRNA LOC553103影響腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。

7 結(jié)語

EBV miRNAs自被認(rèn)識以來，其在病毒的感染、腫瘤的發(fā)生等過程中扮演的角色已成為大家深入研究的熱門課題。隨著研究的深入，EBV miRNAs的作用新靶點(diǎn)被不斷發(fā)現(xiàn)，其功能被不斷地完善與補(bǔ)充。近期研究認(rèn)為EBV-miR-BHRF1-2和EBV-miR-BART7-3p在細(xì)胞生長及周期阻滯等方面起著重要的作用[44-45]。同時(shí)，Gao等[46]研究發(fā)現(xiàn)miR-BART-7可以調(diào)控鼻咽癌細(xì)胞的放療敏感性。此外，根據(jù)KEGG和Panther數(shù)據(jù)庫分析，EBV BART miRNAs還可通過調(diào)控靶點(diǎn)基因的表達(dá)，在DNA損傷修復(fù)、整合素信號、硫酸乙酰肝素合成、泛素介導(dǎo)的蛋白水解和細(xì)胞縫隙連接等過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。目前認(rèn)為EBV miRNAs主要通過影響細(xì)胞內(nèi)一些重要的信號通路在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著不可或缺的作用。隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)方法的快速發(fā)展及廣泛應(yīng)用，不斷有新的miRNAs靶基因被發(fā)現(xiàn)，miRNAs對應(yīng)的靶點(diǎn)和靶基因?qū)?yīng)的miRNAs都可能不是唯一的，因此繪制EBV miRNAs與靶基因之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)就顯得尤為重要。未來的研究方向應(yīng)該從EBV miRNAs的協(xié)同作用及整體效應(yīng)出發(fā)，注重于miRNA靶點(diǎn)相關(guān)信號通路的研究和EBV相關(guān)疾病決定性miRNA靶點(diǎn)的確定，這將有助于為EBV相關(guān)疾病的治療提供新的思路。

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