(中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院納米醫(yī)療技術(shù)研究中心、生殖健康研究室、生物醫(yī)學(xué)信息技術(shù)研究中心、人體組織與器官退行性研究中心、高性能計算技術(shù)研究中心、認知技術(shù)研究中心、《集成技術(shù)》編輯部)

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院納米醫(yī)療技術(shù)研究中心蔡林濤研究員、鄭明彬副教授和馬軼凡研究員及其團隊主導(dǎo)的研究[1]在抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移方面取得進展(基于納米金籠@二氧化錳的增氧免疫光動力治療用于抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)。光動力治療因具有非侵入和時空可控的優(yōu)勢而成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點。但腫瘤缺氧是光動力治療難以逾越的瓶頸。腫瘤缺氧不僅會限制光動力療效，同時會激發(fā)腫瘤產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，增加腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移機會，嚴(yán)重影響光動力療效及預(yù)后。為有效改善腫瘤缺氧微環(huán)境，提高光動力療效并能抑制轉(zhuǎn)移腫瘤，該研究采用模板法構(gòu)筑了具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)增氧的納米金籠@二氧化錳。其中，金籠作為內(nèi)核，在近紅外光激發(fā)下發(fā)揮光動力療效；二氧化錳作為殼層，在酸性/富含過氧化氫的腫瘤微環(huán)境中降解并釋放氧氣，從而改善腫瘤缺氧微環(huán)境，增強光動力療效；最外層修飾的聚乙二醇實現(xiàn)腫瘤被動靶向。熒光/光聲/磁共振三模成像結(jié)果顯示，納米金籠@二氧化錳能高效富集到腫瘤部位并顯著改善腫瘤缺氧微環(huán)境，并在激光照射下，顯著提升瘤內(nèi)單線態(tài)氧產(chǎn)量。此外，納米金籠@二氧化錳光動力治療不僅能有效消除原發(fā)腫瘤，還能引發(fā)腫瘤細胞免疫原性死亡，繼而促進樹突狀細胞成熟和效應(yīng)細胞活化，產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)來抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。該工作為新型高效增氧納米光敏劑的構(gòu)建及晚期或轉(zhuǎn)移腫瘤診療一體化提供新策略。

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院納米醫(yī)療技術(shù)研究中心蔡林濤研究員和龔萍研究員及其團隊主導(dǎo)的研究[2]在近紅外光熱治療方面取得進展(腫瘤靶向小分子用于雙模成像引導(dǎo)的近紅外光熱治療)。為開發(fā)一種集腫瘤靶向診斷、遠程控制治療于一體的單分子制劑，該文首先選擇具有高消光系數(shù)且具有腫瘤線粒體靶向效果的近紅外熒光(NIRF)染料 IR-783 作為熒光團，以N1-(吡啶-4-甲基)乙烷-1, 2-二胺(PY)作為 H+受體，構(gòu)建成可以通過快速的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移過程(PET)調(diào)節(jié)熒光強度的“關(guān)-開”型探針 IR-PY。其次，利用 IR-PY 熒光強度在腫瘤微酸性環(huán)境下大大加強的特性，實現(xiàn)腫瘤的檢測。而在進行熒光成像的同時，探針在腫瘤處也有很強的光聲(PA)信號，可以通過 NIRF/ PA 雙模態(tài)成像精準(zhǔn)確定腫瘤邊界。結(jié)果顯示，IR-PY 通過光熱治療(PTT)對腫瘤具有明顯的清除作用。作為有機單分子，該探針結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，24 h 內(nèi)即可完成腫瘤的成像與治療，之后很快排出體外，快速高效，具有目前納米探針無可比擬的優(yōu)點。該多功能診療一體小分子探針有希望用于腫瘤靶向成像和精確治療。

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院生殖健康研究室范秀軍副研究員及其團隊參與的研究[3]在胎盤特異性藥物投遞方面取得進展(通過靶向滋養(yǎng)層細胞將納米顆粒負載的藥物特異性投遞到小鼠的胎盤)。目前，如何將藥物特異性投遞到胎盤，從而避免藥物對母親各器官和胎兒的毒副作用是治療妊娠并發(fā)癥的關(guān)鍵。研究者從胎盤瘧疾中受到啟示，即妊娠期間，母親感染瘧原蟲，其會在母體紅細胞內(nèi)復(fù)制，最終受瘧原蟲感染的紅細胞會特異性地凝集到胎盤上?；谶@一原理，該文利用瘧原蟲蛋白(VAR2CSA)來源的一種化學(xué)合成多肽(plCSA-BP)，開發(fā)出新的胎盤靶向藥物投遞系統(tǒng)。實驗以懷孕小鼠為模型，通過靜脈施用 plCSA-BP 綴合的不同納米顆粒，并通過不同的成像系統(tǒng)對藥物分布及投遞效果進行檢測。結(jié)果顯示，plCSA-BP 特異性結(jié)合滋養(yǎng)層而不結(jié)合胎盤中的其他細胞類型或母體各組織器官。此外，靜脈內(nèi)施用負載吲哚菁綠的靶向納米顆粒(plCSA-INP)在小鼠胎盤中特異性積累，且胎兒和胎盤的體外分析均證實了這些納米顆粒的胎盤特異性。同時，通過 plCSA-BP 綴合的納米顆粒成功地向胎盤滋養(yǎng)層細胞特異性遞送甲氨蝶呤。更重要的是，治療對母體無明顯不良影響。該研究開發(fā)的胎盤靶向納米顆粒，實現(xiàn)了特異性地將藥物投遞到胎盤滋養(yǎng)層，避免了藥物對母體和胎兒的毒副作用，可為開發(fā)治療胎盤源性疾病藥物提供有效的工具。

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院生物醫(yī)學(xué)信息技術(shù)研究中心蔡云鵬研究員及其團隊參與的研究[4]在大規(guī)模擴增測序數(shù)據(jù)方面取得進展(ESPRIT-Forest: 大規(guī)模擴增測序數(shù)據(jù)的亞平方時間復(fù)雜度并行聚類)。深度擴增測序是目前微生物宏基因組學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最常用的數(shù)據(jù)采集手段之一，擴增測序數(shù)據(jù)的聚類處理是進行序列分析的基礎(chǔ)，由于其計算開銷非常巨大，嚴(yán)重制約了對海量測序數(shù)據(jù)的處理分析。該文提出可大規(guī)模擴展的亞平方時間復(fù)雜度并行聚類算法，以滿足當(dāng)前對各種擴增測序數(shù)據(jù)進行生物信息學(xué)分析的需求。作者在其前期研究的偽度量空間分割樹聚類算法的基礎(chǔ)上，提出并證明了級聯(lián)聚類算法可以在多點同步聚類的條件，進而提出了分布式多樹并行聚類策略，實現(xiàn)了近線性時間復(fù)雜度級聯(lián)聚類算法的高效并行化。在真實數(shù)據(jù)集上的測試結(jié)果顯示，所提出的并行聚類算法獲得了比單機版提速 20 倍以上的加速效率，并與單機版在結(jié)果上一致，在聚類時間及質(zhì)量上優(yōu)于其他單機或并行序列聚類算法。該算法在 38 h 內(nèi)完成了現(xiàn)有最大的宏基因組學(xué)公開數(shù)據(jù)集之一——人體微生物項目(HMP)全部 16S 序列的聚類處理，可以勝任目前絕大多數(shù)環(huán)境下擴增測序數(shù)據(jù)集的分析需求。面向人體微生物、腫瘤及免疫細胞的宏基因組學(xué)是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點課題，該文工作大大提升了處理大規(guī)模測序數(shù)據(jù)的能力，為上述研究提供了高效的基礎(chǔ)分析工具。

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院人體組織與器官退行性研究中心管敏研究員及其團隊參與的研究[5]在骨磷灰石方面取得進展(Runx2/Osterix和鋅離子協(xié)同促進成骨分化和含檸檬酸鹽的骨磷灰石形成)。間充質(zhì)干細胞(MSC)是具有自我更新和多向分化潛能的干細胞，是骨修復(fù)與再生的主要“種子”細胞。檸檬酸鹽是骨微結(jié)構(gòu)磷灰石納米晶體的重要成分，影響骨的強度、硬度及韌性，可能對骨的重建、修復(fù)和再生均有重要作用，但骨基質(zhì)中檸檬酸鹽的產(chǎn)生和沉積機制尚不清楚。該研究首先采用13C 同位素標(biāo)記追蹤磷灰石中檸檬酸鹽的代謝來源；其次，利用固體核磁共振譜儀進行 MSC 胞外礦化沉積成分的分析；再次，利用雙熒光素酶報告系統(tǒng)、蛋白免疫印跡和實時定量 PCR 等分子生物學(xué)方法分析 MSC 分化和礦化過程中檸檬酸鹽的代謝及沉積的分子機制；最后，建立衰老相關(guān)的骨質(zhì)疏松模型，通過提取骨髓原代 MSC 細胞、骨基質(zhì)、骨髓聯(lián)合分析 MSC 與骨髓腔微環(huán)境對骨基質(zhì)檸檬酸鹽的產(chǎn)生影響及疾病相關(guān)性。結(jié)果顯示，骨磷灰石中的檸檬酸鹽來源于 MSC 成骨分化后期三羧酸循環(huán)過程的葡萄糖氧化代謝中間產(chǎn)物，并由信號通路Zinc-Runx2/Osterix-ZIP1(新發(fā)現(xiàn))調(diào)控 MSC 成骨分化及礦化，此正、反饋信號通路促進檸檬酸鹽合成代謝和胞外沉積及骨磷灰石的形成，影響骨的重建和再生。該研究首次發(fā)現(xiàn)了骨微結(jié)構(gòu)羥基磷灰石中檸檬酸鹽的產(chǎn)生來源及代謝調(diào)控分子機理，揭示了 MSC 分化礦化過程中檸檬酸鹽的代謝和沉積參與骨再生修復(fù)的新機制，同時為鋅離子作為活性成分制備新型骨再生修復(fù)材料提供了重要理論依據(jù)。

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院高性能計算技術(shù)研究中心魏彥杰研究員及其團隊參與的研究[6]在淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化方面取得進展(淀粉樣蛋白纖維結(jié)構(gòu)和桶狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化研究)。Aamyloid 蛋白斑塊廣泛存在阿爾茨海默癥、帕金森癥和阮病毒等疾病患者腦中，這種淀粉樣蛋白斑塊由錯誤折疊蛋白組成。長期以來，淀粉樣蛋白一直被認為是導(dǎo)致疾病發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)?。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一些短暫存在且呈多態(tài)性的寡聚體才是真正的毒性單元。計算機仿真可探討寡聚體的結(jié)構(gòu)和致病機理，但傳統(tǒng)的全原子分子動力學(xué)仿真需要極限搜索所有可能的分子構(gòu)象，對計算資源的需求隨分子規(guī)模呈指數(shù)級增長。為了解決現(xiàn)有計算方法存在的問題，作者采用了 Replica-Exchange-with-Tunneling(RET)的高效計算機仿真方法，仿真并研究淀粉樣蛋白的纖維結(jié)構(gòu)與桶狀結(jié)構(gòu)的形成和相互轉(zhuǎn)化過程。結(jié)果顯示， RET 方法可對纖維和桶狀結(jié)構(gòu)的形成和相互轉(zhuǎn)化過程進行更有效的空間采樣，RET 方法副本交換率為 50%，而傳統(tǒng) REMD 方法副本交換率為 16%。淀粉樣蛋白各種組件的形成和相互轉(zhuǎn)換的機制表明，兩種分子狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變不涉及鏈的展開，只涉及其解離和重新締合。K3-D7間的鹽橋是形成桶狀低聚物的關(guān)鍵，其引導(dǎo)多肽形成桶狀形式，而不是能量更有利的纖維狀結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)的仿真方法因為計算資源需求高、采樣效率低、收斂速度慢，而無法應(yīng)用到較大規(guī)模的蛋白質(zhì)仿真系統(tǒng)中。該研究成功地仿真了淀粉樣蛋白不同形態(tài)的形成和相互轉(zhuǎn)化過程，可以加深對 Cylindrin 相關(guān)疾病的發(fā)病機制的理解，同時 RET 方法還可以應(yīng)用于其他大分子蛋白的仿真。

中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院認知技術(shù)研究中心胡穎研究員及其團隊參與的研究[7]在椎板減壓規(guī)劃方面取得進展(基于 3D 醫(yī)學(xué)影像的機器人輔助椎板減壓規(guī)劃研究)。醫(yī)生徒手椎板減壓會受到轉(zhuǎn)矩不穩(wěn)定及視野受限等影響，手術(shù)精度難以維持且存在傷及脊神經(jīng)的風(fēng)險，而骨科手術(shù)機器人因其高精度與可控性能輔助醫(yī)生解決上述問題。該研究基于醫(yī)學(xué)影像等技術(shù)，提出一種面向脊柱椎板減壓手術(shù)的機器人軌跡及速度規(guī)劃方法。首先，通過醫(yī)生在 CT 影像上對椎板進行三維重建與區(qū)域提取，并基于光線投射與二叉樹(BSP)算法建立椎板上下不規(guī)則表面的離散表達；其次，基于迭代臨近點(ICP)算法實現(xiàn)機器人-影像-患者空間的配準(zhǔn)，并結(jié)合交融半徑對配準(zhǔn)后椎板表達進行逐層插補，實現(xiàn)機器人軌跡規(guī)劃；最后，提出虛擬力映射算法，通過鉆頭受力分析建立灰度值-速度響應(yīng)面方程，實現(xiàn)機器人速度規(guī)劃。該方案充分利用了醫(yī)學(xué)影像的先驗知識，以醫(yī)生可控的交互方式進行機器人輔助減壓的規(guī)劃操作，實現(xiàn)了機器人病灶區(qū)域定位及變速減壓。實驗表明，該方案能有效地進行機器人椎板減壓手術(shù)，相比于定速或模糊控制方法，其響應(yīng)時間更短且運行更加平穩(wěn)，減壓余量控制滿足臨床要求。該研究可擴展骨科手術(shù)機器人在臨床的應(yīng)用范圍，使其能實現(xiàn)椎板減壓等更復(fù)雜的手術(shù)操作，同時也為呼吸補償控制及多信息融合感知的研究奠定基礎(chǔ)。