黃躍東綜述，吳曉云審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶400014）

川崎?。↘D）又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，主要發(fā)生于5歲以下兒童，是一種以全身中小血管非特異性炎性反應(yīng)為主的急性出疹性疾病，為風(fēng)濕性疾病的一種[1]。巨噬細胞活化綜合征（MAS）屬繼發(fā)性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥（HLH）的一種，以巨噬細胞過度活化為特點，是一種嚴(yán)重的風(fēng)濕性疾病并發(fā)癥，主要繼發(fā)于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者，也可見于KD等其他風(fēng)濕性疾病[2]。KD最常見的并發(fā)癥為冠狀動脈損害，并發(fā)MAS的發(fā)生率低，臨床對其關(guān)注不足，但該病兇險，嚴(yán)重威脅患兒生命安全。目前，關(guān)于KD并發(fā)MAS（KD?MAS）的機制尚不明確，也無相應(yīng)的診治指南，診斷主要參照2016年版全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（So?JIA）并發(fā)MAS（So?JIA?MAS）診斷指南。隨著對 MAS 研究的不斷深入，有關(guān)KD?MAS的文獻報道越來越多，研究人員逐步認識到了KD?MAS具有其獨特性，現(xiàn)將其發(fā)病機制、流行病學(xué)特點、診治及預(yù)后等研究進展綜述如下。

1 病因與發(fā)病機制

目前，關(guān)于MAS病因及發(fā)病機制的認識大多源自于對HLH及So?JIA的研究，而對KD?MAS的針對性病因研究仍然欠缺。既往研究很早就認識到MAS是由T淋巴細胞（主要是細胞毒T淋巴細胞）和分化良好的巨噬細胞過度活化和增殖，分泌大量炎性細胞因子導(dǎo)致炎性風(fēng)暴，造成全身多系統(tǒng)免疫損傷的過程[2]。但究竟是何種因素觸發(fā)了這一過程，目前仍不明確。據(jù)文獻報道，穿孔素基因表達異常和自然殺傷細胞功能紊亂可能參與其中[2]。同時也發(fā)現(xiàn)γ?干擾素在MAS的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演了重要角色[3]。有研究表明，MAS的發(fā)生與原發(fā)病活動、感染、藥物等因素存在明顯相關(guān)性，任何感染源均可在So?JIA等原發(fā)病基礎(chǔ)上觸發(fā)MAS的發(fā)生，包括EB病毒、利士曼原蟲、甲型H1N1流感等，尤其以EB病毒和其他皰疹類病毒最為多見[3]。在治療JIA過程中一些藥物也可觸發(fā)MAS。這些藥物包括非類固醇性抗炎藥（如吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等）和部分免疫抑制劑（如金制劑、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、青霉胺等），以及生物制劑等[4]。

值得注意的是，與MAS的炎性細胞因子風(fēng)暴類似，在KD未合并MAS的患者血樣中同樣能檢測到腫瘤壞死因子?α、白細胞介素?1、白細胞介素?6等炎性細胞因子水平升高[1]，可能提示KD與MAS的發(fā)病機制存在共同的路徑。但關(guān)于KD?MAS的發(fā)病機制仍需進一步研究。

2 流行病學(xué)特點

限于KD?MAS發(fā)病率低，可供查閱的相關(guān)文獻資料少，目前，仍難以得出該病較為全面的流行病學(xué)特點?，F(xiàn)基于3份較大樣本的統(tǒng)計學(xué)資料[5～7]，總計1 635例KD患者（其中26例并發(fā)MAS），對KD?MAS的部分流行病學(xué)特點描述如下。（1）KD?MAS發(fā)生率為1.11%～2.10%，總發(fā)生率為 1.59%，明顯低于 So?JIA?MAS 發(fā)生率（10.00%）[2]。（2）20例（其他 6例未報道預(yù)后）KD?MAS患者中死亡1例，病死率為5.00%，也略低于So?JIA?MAS病死率（8.00%）[2]，但因既往 MAS的統(tǒng)計學(xué)資料多源于對So?JIA的研究，同時，該樣本量過小，并不能提供可靠的參考價值，則是否KD?MAS患者的預(yù)后優(yōu)于 So?JIA?MAS，尚有待于進一步研究。（3）26 例患者中男22例（84.6%），女4例（15.4%），男性發(fā)病率明顯高于女性。但是否真的存在性別差異或是因KD本身發(fā)病存在性別差異[男女比例為1.5∶1～1.7∶1[1]而造成偏倚，尚需更多樣本量的進一步研究。（4）年齡大于5歲男性KD患者并發(fā)MAS的概率為其他KD患者的7倍，且年齡大于7歲是KD患者并發(fā)MAS的獨立危險因素，而76.00%的KD發(fā)生于5歲以下患兒[1]。由此提醒臨床醫(yī)生在遇到大于5歲的這一較低發(fā)病率年齡段的KD患兒時應(yīng)特別注意其并發(fā)MAS的可能。同時，關(guān)于KD?MAS發(fā)病時間的研究表明，在對比了幾種不同風(fēng)濕性疾病，如KD、So?JIA及結(jié)締組織病并發(fā)MAS的發(fā)病時間后發(fā)現(xiàn)，以KD?MAS發(fā)病時間最快，結(jié)締組織病并發(fā)MAS發(fā)病時間最晚，KD?MAS多起病于5 d左右，提示KD發(fā)病早期即可合并MAS，甚至可直接以MAS發(fā)病[8]。

3 診 斷

目前，尚無公認的KD?MAS診治指南。KD和MAS具有共有的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、肝功能異常等，尤其在MAS初期，很難特異性地將MAS的臨床表現(xiàn)從KD中區(qū)分出來。

在對KD?MAS認識的初期，因其屬繼發(fā)性HLH的一種，則使用HLH?2004年指南為其診斷標(biāo)準(zhǔn)，但逐漸意識到這一指南用于診斷KD?MAS的靈敏度及特異性均過低[6]。2005 年 RAVELLI等[2]發(fā)表的關(guān)于 So?JIA?MAS的診斷指南，提高了診斷KD?MAS的靈敏度及特異性，已被較多地用于臨床。2016年更新的So?JIA?MAS診治指南提出，確診或疑似So?JIA的發(fā)熱患者，符合以下標(biāo)準(zhǔn)可診斷為 MAS。（1）鐵蛋白大于 684 ng/mL。（2）出現(xiàn)下列任意2項：①血小板計數(shù)小于或等于181×109L?1；②谷草轉(zhuǎn)氨酶大于48 U/L；③三酰甘油大于156 mg/dL；④纖維蛋白原小于或等于360 mg/dL。需要指出的是，這些實驗室檢測指標(biāo)異常并非MAS所特有，實驗室檢測數(shù)據(jù)異常仍需排除伴免疫介導(dǎo)的血小板減少癥、傳染性肝炎、內(nèi)臟利什曼病或家族性高脂血癥等疾病后方可診斷為MAS[2]。新標(biāo)準(zhǔn)刪除了發(fā)熱以外的所有臨床表現(xiàn)，因疑似MAS患者的臨床表現(xiàn)通常缺乏特異性，且這些表現(xiàn)通常晚于實驗室檢測指標(biāo)異常。同時，也未將活檢納入新標(biāo)準(zhǔn)，其原因是骨髓活檢及其他部位活檢找到噬血細胞雖可診斷為MAS，但因其為有創(chuàng)性，故不作為早期檢查項目，且若活檢找不到噬血細胞仍不能排除MAS的可能；據(jù)文獻報道，活檢陽性率僅為40.00%～50.00%[5?6]。新標(biāo)準(zhǔn)可使 MAS 在發(fā)生早期就被認識。

部分研究通過分析KD?MAS的危險因素預(yù)測KD?MAS的可能性。相關(guān)研究表明，對KD患者給予初次靜脈丙種球蛋白沖擊（IVIG）治療無反應(yīng)是并發(fā)MAS的危險因素之一[5?7]。也有研究表明，IVIG這種免疫性治療本身就可能修飾部分MAS的臨床表現(xiàn)，如經(jīng)IVIG治療后通常不能檢測到典型MAS的血沉下降表現(xiàn)，這可能與免疫球蛋白中和紅細胞電位有關(guān)[9]。是否可對IVIG無反應(yīng)型KD患者常規(guī)進行MAS相關(guān)檢查以達到早期診斷的目的，這期間的利弊關(guān)系尚有待于進一步研究。

對 KD?MAS 患者而言，So?JIA?MAS 2016 年版診斷指南雖有一定實用價值，但KD?MAS畢竟不同于So?JIA?MAS。據(jù)文獻報道，關(guān)節(jié)疼痛、血小板計數(shù)小于100×109L?1、谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于 200 U/L、乳酸脫氫酶大于1 000 U/L及血清鐵蛋白大于500 μg/L等是KD患兒發(fā)生MAS的獨立相關(guān)危險因素[7]。雖結(jié)果尚有待于大量數(shù)據(jù)檢驗，但有理由相信，KD?MAS具有其獨特性，也期待在將來能有KD?MAS的針對性指南發(fā)表。

4 治療及預(yù)后

同樣，對KD?MAS的治療也尚無針對性指南的發(fā)表，目前，主流的治療方案仍多參照So?JIA?MAS。

4.1 一般治療 若能找到觸發(fā)KD?MAS的可疑誘因，可進行針對性抗感染、抗病毒、停用可疑藥物等治療。根據(jù)患者器官損害情況給予相應(yīng)的呼吸、循環(huán)支持等處理。

4.2 藥物及其他治療 早期、及時地靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白及以環(huán)孢素A為首的免疫抑制劑，其他如環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿等，是影響預(yù)后的關(guān)鍵，也是治療的主要手段。有研究表明，在MAS早期，僅及時給予靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素就可達到50.00%的治愈率[10]。同時，輸注特異性炎性細胞因子抗體（如γ?干擾素單克隆抗體、腫瘤壞死因子α單克隆抗體）及其受體抗體（如白細胞介素受體的單克隆抗體）還有血漿置換、白細胞分類等清除炎性細胞因子的治療方法也在逐漸開展[3?4，11]。在治療 MAS 的同時，還應(yīng)注意原發(fā)病KD的治療對MAS治療的影響。如在KD標(biāo)準(zhǔn)療程中抗凝治療處于一個相當(dāng)重要的地位，而MAS患者大多數(shù)有血小板減少癥的表現(xiàn)，這時的抗凝治療是否需繼續(xù)進行，如何把握抗凝藥物劑量及應(yīng)用時機便顯得尤為重要。而這也是需進一步研究的問題之一。

4.3 預(yù)后 據(jù)文獻報道，KD?MAS的預(yù)后相對良好[5?6]。如前所述，其發(fā)生率為1.10%～2.10%，明顯低于So?JIA?MAS發(fā)生率（10.00%）；病死率為5.00%，也略低于So?JIA?MAS 病死率（8.00%）[9，12?18]。需提出的是，IVIG 治療本就作為KD患者的首選治療方法，且靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素又是IVIG無反應(yīng)型KD患者的首選治療方法，可見KD與MAS在治療方面具有明顯的共性。這或許是臨床醫(yī)生關(guān)注到的KD?MAS患者數(shù)量少，并發(fā)癥及病死率低，預(yù)后相對良好的原因[5]。也提示可能相當(dāng)部分的KD?MAS患者尚未被正確認識到。

5 小 結(jié)

KD及其冠狀動脈并發(fā)癥作為目前兒童后天獲得性心臟病的主要原因之一已被臨床廣泛認識并給予及時、有效的治療，這大大改善了KD患兒的預(yù)后。同時，作為本文討論的中心點，醫(yī)生已對KD?MAS具有了一定的了解，不論是在診斷，還是治療方面均有據(jù)可依。毋庸置疑，目前仍存在難題，如無法早期準(zhǔn)確地識別患者、對病因了解甚少以致不能從源頭阻斷KD?MAS的發(fā)生，以及病例數(shù)過少無法累積足夠的臨床經(jīng)驗和得出準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料等，這些難題在對臨床醫(yī)生造成巨大挑戰(zhàn)的同時，也指引著下一步的研究方向。

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