李 航，王 悅，李騰越綜述，張宸豪審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.2015級(jí)臨床醫(yī)學(xué)教改本科班,2.2016級(jí)臨床醫(yī)學(xué)教改本科班，3.檢驗(yàn)學(xué)院，吉林 吉林 132013)

原發(fā)性肝癌(簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌)是指原發(fā)于肝細(xì)胞與肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，其惡性程度高，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)且危害最重的惡性腫瘤之一，在全球每年患肝癌的50多萬(wàn)人中，我國(guó)占50%以上，并且隨年份呈顯著的上升趨向。原發(fā)性肝癌早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)典型臨床癥狀及體征時(shí)，肝癌往往已經(jīng)發(fā)展到中晚期。此時(shí)手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)的腫瘤治療方法對(duì)肝癌治療的局限性、副作用都使肝癌病人的生存率和生存質(zhì)量大大降低。姜黃素是從姜科植物的根莖姜黃中提取的一種有效成分，據(jù)《本草綱目》記載，早在唐朝時(shí)就有了姜黃入藥的記載。姜黃素具備抗炎、抗氧化、抗微生物、清除自由基、降血脂等生物作用[1]。并且大量的研究資料可以證實(shí)，姜黃素對(duì)心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)中的多種惡性腫瘤均具有抑制作用，尤其對(duì)于肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、腫瘤血管的生成都具有一定的抑制作用，還可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡、逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥。

1 姜黃素概述

姜黃素是從姜科姜黃屬植物的干燥根莖中提取出的一種多酚類(lèi)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為C21H20O6。隨著近年來(lái)的許多研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素除了具備抗炎、抗氧化、抗微生物、清除自由基、降血脂等作用以外，還具有抗腫瘤活性。姜黃素的抗癌作用引起了人們的關(guān)注并日漸成為了研究熱點(diǎn)。姜黃素的毒性較低,價(jià)格低廉，但存在穩(wěn)定性差、生物利用率低、水溶性差并且易于代謝等特點(diǎn)，所以尚未開(kāi)發(fā)為成熟藥物[2]。人們通過(guò)改造劑型、使用佐劑等途徑，在一定程度上改善了姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性，以此提高了姜黃素體內(nèi)的生物利用度[3]。此外，有研究顯示，姜黃素在光照條件下可以發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)并且具有細(xì)胞毒作用，具有顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。這也提示我們姜黃素有望開(kāi)發(fā)成為新型光敏劑用以抗癌治療[4]。

2 姜黃素治療肝癌的體外實(shí)驗(yàn)研究

2.1 姜黃素抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖

姜黃素可以有效抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。研究表明,姜黃素可能會(huì)通過(guò)下調(diào)β-catenin蛋白的表達(dá)即抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)抑制肝癌細(xì)胞Bel7402和QGY7703的生長(zhǎng)[5]。當(dāng)姜黃素對(duì)肝癌細(xì)胞QGY作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長(zhǎng)在S期聚積，使細(xì)胞不能有效進(jìn)入G2/M期，阻斷了細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂，依次延長(zhǎng)了細(xì)胞周期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的作用[6]。姜黃素對(duì)肝癌HepG2和Bel-7404細(xì)胞有較強(qiáng)的體外細(xì)胞毒性作用，可以明顯抑制肝癌HepG2和Bel-7404細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，且存在劑量-時(shí)間關(guān)系[7]。

2.2 姜黃素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡

腫瘤的發(fā)生是多基因改變累積的結(jié)果，與細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的改變也同樣參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程[8]，因此細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。癌變后的細(xì)胞因過(guò)度增殖不易凋亡導(dǎo)致腫瘤生成迅速，因此誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可以成為腫瘤治療的有效策略。細(xì)胞凋亡通路根據(jù)啟動(dòng)階段的差異主要分為線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路、死亡受體通路3種。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以啟動(dòng)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡,線粒體通路作為細(xì)胞發(fā)生凋亡的主要調(diào)控場(chǎng)所會(huì)參與大多數(shù)細(xì)胞凋亡的調(diào)控過(guò)程。線粒體膜通透性發(fā)生轉(zhuǎn)變對(duì)細(xì)胞凋亡起主要作用，Bcl-2家族控制著線粒體外膜和內(nèi)膜的通透性，因此Bcl-2在線粒體凋亡中起著關(guān)鍵作用[9]。王偉章[10]等的研究表明：姜黃素能顯著上調(diào)肝癌細(xì)胞Hun中Bcl-2家族促凋亡蛋白Bad的表達(dá)，并能誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體釋放至胞漿中以及活化胱天蛋白酶3蛋白，使剪切化多腺苷二磷酸核糖聚合酶增加，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞Hun凋亡。YU等[11]的研究也表明姜黃素能夠增加Bax蛋白的表達(dá)，降低Bcl-2蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)人肝細(xì)胞癌SMMC-7721的凋亡，并且具有濃度依賴(lài)性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡。目前有研究成果表示，姜黃素及其同源物(WZ35)可以通過(guò)促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致Jun激酶激活，使細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[12]。

2.3 姜黃素抑制腫瘤血管的生成與轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)

血管生成作為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，下調(diào)血管生成相關(guān)基因的表達(dá)是姜黃素通過(guò)抑制腫瘤血管的生成進(jìn)而治療肝癌的機(jī)制之一。姜黃素能夠通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制環(huán)加氧酶2的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成[13]。此外，姜黃素可能通過(guò)抑制人肝癌細(xì)胞BEL-7402中環(huán)加氧酶2 mRNA和蛋白的表達(dá)進(jìn)而抑制肝細(xì)胞腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)[14]。姜黃素還可通過(guò)減少基質(zhì)金屬蛋白酶9的分泌，抑制人肝癌SK-Hep-1細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[15]。

2.4 姜黃素逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥增加藥物敏感性

腫瘤多藥耐藥是目前腫瘤治療中存在的極為普遍的問(wèn)題。作為影響化療療效的重要因素，避免和克服腫瘤多藥耐藥是腫瘤治療中亟須解決的一大難題。腫瘤細(xì)胞耐藥的重要機(jī)制之一是耐藥基因在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)。有研究表明姜黃素可以通過(guò)抑制耐藥基因的表達(dá)從而逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的多藥耐藥并且增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)各種抗腫瘤藥物的敏感性。王偉章[16]等的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠顯著地抑制凋亡敏感細(xì)胞Huh7中耐藥基因1 mRNA的表達(dá)。CHOI等[17]則發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制多藥耐藥腫瘤細(xì)胞中的耐藥基因1 mRNA的表達(dá)。P糖蛋白可將進(jìn)入胞內(nèi)的藥物主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，P糖蛋白的過(guò)度表達(dá)也是腫瘤多藥耐藥產(chǎn)生的重要原因。姜黃素通過(guò)抑制PI3K/Akt/NF-kappa B途徑，可以下調(diào)多藥耐藥基因1的表達(dá)，進(jìn)而抑制P糖蛋白的表達(dá)，起到逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用[18]。

3 姜黃素治療肝癌的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究

有研究者通過(guò)建立肝癌動(dòng)物模型對(duì)姜黃素展開(kāi)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：姜黃素可以降低毛細(xì)血管密度,減少腫瘤內(nèi)血管分布,降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。孟崇[19]等用給予間斷小劑量二乙基亞硝胺溶液誘發(fā)大鼠肝癌模型的手段進(jìn)行模型建立，經(jīng)實(shí)驗(yàn)可得出姜黃素可有效抑制原發(fā)性肝癌模型大鼠的血管生成，降低微血管密度，降低VEGF表達(dá)的結(jié)論。江敏華[20]等建立人肝癌HMMC-7721裸鼠肝癌皮下移植瘤模型，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與上調(diào)Bax與下調(diào)Bcl-2和存活蛋白因子有關(guān)。HAPLIYAL等用姜黃素喂養(yǎng)小鼠后，由二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌的發(fā)生率有所下降[21]。

4 結(jié) 語(yǔ)

姜黃素作為一種極具研究前景的抗癌藥物，目前廣泛被認(rèn)可的治療原發(fā)性肝癌作用機(jī)制包括：抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制抑制肝癌血管的生成與轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)以及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。但因?yàn)槠淇拱C(jī)制較為復(fù)雜，姜黃素的抗癌效應(yīng)目前依然處于臨床前研究狀態(tài)，還需日后在大量的臨床研究中系統(tǒng)地評(píng)估姜黃素對(duì)原發(fā)性肝癌的實(shí)際療效。相信隨著更加深入合理的研究以及現(xiàn)代制劑的不斷發(fā)展，姜黃素能夠?yàn)樵l(fā)性肝癌的治療和預(yù)防提供新的研究方向。

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