朱小霞，韓睿，程浩

別嘌呤醇是治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的常用藥物，據(jù)文獻(xiàn)報道，此藥是一些重癥藥疹，如藥物超敏反應(yīng)綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的常見致敏藥物[1]，病情危重，病死率高。近年來藥物遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)與HLA-B特定的基因型密切相關(guān)，如別嘌呤醇引起的SJS和TEN被證實(shí)與HLA-B*5801有著明顯的相關(guān)性[2]?，F(xiàn)將浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院2014年以來收治的3例別嘌呤醇重癥藥疹的臨床資料分析報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料 病例1，男性，63歲。因“全身水腫性紅斑、鱗屑伴瘙癢、口腔潰瘍半個月”入院。1個半月前因“痛風(fēng)”服用別嘌呤醇片、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊及潑尼松龍片等，半月前出現(xiàn)紅斑、丘疹，從頭部開始逐漸擴(kuò)展至全身，皮疹逐漸融合成大片狀，瘙癢明顯，伴口腔潰瘍。來本院就診前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞 2.96×109/L，中性粒細(xì)胞 19.1×109/L，淋巴細(xì)胞8.7×109/L，給予抗過敏治療，病情無改善，全身潮紅水腫，無寒戰(zhàn)發(fā)熱，無胸悶氣急，無關(guān)節(jié)疼痛。后查血常規(guī)：白細(xì)胞 19.0×109/L，中性粒細(xì)胞79.7×109/L，淋巴細(xì)胞 10.1×109/L；腎功能：尿酸512.184 mol/L，肌酐128.2 mol/L，尿素氮31.65 mmol/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“紅皮病”，給予“西替利嗪片及復(fù)方甘草酸苷片等”治療，病情繼續(xù)加重，尿量進(jìn)行性減少，每天約200 ml。有痛風(fēng)病史5年余，高血壓病史10年，慢性腎功能不全2年。入院查體：體溫36℃，呼吸20次/min，脈搏 90次/min，血壓 145/65 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）。神情，精神尚可。全身淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，水腫面容，口唇、胸部、下肢局部皮膚破損，部分結(jié)痂，口腔黏膜多處淺表潰瘍，全身泛發(fā)紅斑、丘疹，部分融合成片，壓之部分不褪色，表面有鱗屑。雙手背、雙下肢I(xiàn)度水腫。四肢無關(guān)節(jié)腫脹、壓痛。入院后查血常規(guī)、腎功能及肝功能。胸片：兩肺野陳舊性病變，結(jié)核？左側(cè)胸膜增厚，兩側(cè)胸腔少量積液。B超：脂肪肝。診斷：藥物超敏反應(yīng)綜合征、慢性腎功能不全急性加重5期、高血壓病、痛風(fēng)及類固醇性糖尿病。

病例2，女性，85歲。因“全身紅斑瘙癢5 d，發(fā)熱2 d”入院?；颊? d前突發(fā)雙上肢紅斑，逐漸擴(kuò)展至腹部、臀部，伴瘙癢。發(fā)病前因尿酸偏高服用別嘌呤醇片共1個月。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予口服抗過敏藥物治療無效。皮疹泛發(fā)至全身，伴顏面水腫。2 d前出現(xiàn)發(fā)熱、口唇糜爛，體溫40℃，伴寒戰(zhàn)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予地塞米松針、葡萄糖酸鈣針靜滴等治療無好轉(zhuǎn)。入院查體：口腔疼痛評分5分。咽紅，雙眼結(jié)膜充血，口腔黏膜糜爛，雙側(cè)扁桃體II度腫大，無膿點(diǎn)。全身可見米粒至銅錢大小紅斑，部分融合，下肢部分紅斑表面脫屑，頸部、腋下、肛周破潰糜爛，少許清亮液體滲出。入院后查尿常規(guī)、腎功能及肝功能；彩超：肝囊腫；膽囊多發(fā)結(jié)石，膽囊炎；心電圖：心房顫動伴正常心室率，左心室高電壓，下壁輕度ST-T改變，側(cè)壁T波改變。診斷：大皰性表皮松解型藥疹、肝功能不全、腎功能不全、心功能不全、高血壓病3級、心率失常陣發(fā)性心房顫動及糖尿病。

病例3，女性，42歲。因“發(fā)現(xiàn)肌酐升高2個月余，要求建立血管通路”收治本院腎內(nèi)科。患者2個月余前因“反復(fù)關(guān)節(jié)痛、泡沫尿1年余”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，診斷“尿毒癥”，予擴(kuò)張血管、利尿、改善腎功能等治療，腎功能繼續(xù)惡化。1個月余前因服用別嘌呤醇后出現(xiàn)藥疹，表現(xiàn)為全身紅斑伴發(fā)熱。給予激素治療，皮疹好轉(zhuǎn)后停用激素，皮疹再發(fā)加重。有高血壓病史 2個月余。入院查體：慢性病容，口唇無紫紺，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕羅音；腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，雙腎區(qū)無叩擊痛；全身彌漫性紅斑，輕度浮腫，紅斑表面糠皮樣鱗屑。診斷：慢性腎臟病5期、高血壓病、繼發(fā)性痛風(fēng)及藥物超敏反應(yīng)綜合征。

1.2 治療 3例患者血清送檢 HLAB*5801等位基因。病例1給予甲潑尼龍針40 mg靜脈滴注，2次/d，聯(lián)合血透2次，10 d后患者皮疹較前明顯消退，腎功能肌酐降至255 mol/L，尿素氮降至18.03mmol/L，甲潑尼龍逐漸規(guī)則減量，皮疹基本消退。病例2給予甲強(qiáng)龍針40mg靜脈滴注，每8小時一次，降壓、降血糖、強(qiáng)心、利尿、護(hù)胃及補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣等對癥支持治療。患者皮疹消退緩慢，口腔糜爛加重，1周后加用人免疫球蛋白針5g靜脈滴注，2次/d，連用7 d。患者一般情況好轉(zhuǎn)，全身皮疹明顯消退，心肝腎等器官功能指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，激素緩慢減量。病例3給予甲基強(qiáng)龍針40mg靜脈滴注，2次/d，聯(lián)合血透及其他對癥支持治療，皮疹好轉(zhuǎn)，腎功能指標(biāo)下降。但拔除臨時血透管后，患者出現(xiàn)高熱，予亞胺培南西斯他丁針、卡泊芬凈針等抗感染治療及對癥支持治療，病情進(jìn)一步惡化。

1.3 結(jié)果 3例 HLA-B*5801等位基因檢測結(jié)果均為陽性。2例表現(xiàn)為藥物超敏反應(yīng)綜合征，1例表現(xiàn)為大皰性表皮壞死松解型藥疹。病例1和病例2經(jīng)足量足療程糖皮質(zhì)激素抗過敏治療及對癥支持治療后，皮疹消退，各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，激素改為口服出院。病例3經(jīng)激素抗過敏及血透等積極治療，皮疹好轉(zhuǎn)，但拔除臨時血透管后繼發(fā)感染，病情惡化，最終因“敗血癥、感染性休克、多器官功能衰竭”而死亡。

2 討論

別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物可抑制次黃嘌呤氧化酶，抑制尿酸合成，是治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的常用藥物。伴隨此藥的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)了不同程度的藥物超敏反應(yīng)，該藥引起的藥疹發(fā)病率為2%～5%[3]，少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，如重癥多形紅斑、藥物超敏反應(yīng)綜合征和大皰性表皮壞死松解癥等重癥藥疹，病死率高達(dá)30%～50%[4]。別嘌呤醇藥疹在臨床上具有以下特點(diǎn)：（1）患者年齡大，病情重，伴隨的內(nèi)臟損害多。本文中3例均伴有痛風(fēng)、腎功能不全及高血壓病，其中1例還伴有糖尿病，還有1例有肝功能不全、糖尿病及房顫。（2）發(fā)病潛伏期長，藥疹潛伏期一般在4～20d內(nèi)，而本文3例發(fā)病潛伏期均超過1個月。（3）病程長，易反復(fù)，病死率高。別嘌呤醇藥疹病程相對其他藥疹時間長，可能由于別嘌呤醇的結(jié)構(gòu)與體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物次黃嘌呤和黃嘌呤相似，造成交叉過敏，以及老年人肝腎功能減退影響尿酸及別嘌呤醇的排泄，導(dǎo)致蓄積中毒反應(yīng)。Sullivan等[5]則認(rèn)為與遺傳有關(guān)的慢乙?；膫€體易造成藥物蓄積。因此，過敏和蓄積中毒反應(yīng)使別嘌呤醇藥疹病情重，潛伏期長，病程遷延。本文3例中2例為藥物超敏反應(yīng)綜合征，1例為大皰性表皮壞死松解型藥疹，均屬于重癥藥疹，符合上述特點(diǎn)，治療難度大，并發(fā)癥多，其中病例3最終因繼發(fā)敗血癥、多臟器功能衰竭而死亡。

早期、足量及足療程使用糖皮質(zhì)激素是控制別嘌呤醇重癥藥疹的關(guān)鍵，但長期大量激素應(yīng)用容易繼發(fā)感染、高血壓、糖尿病及水電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，為了預(yù)防別嘌呤醇重癥藥疹的發(fā)生，在用該藥治療時，應(yīng)從低劑量開始，密切觀察不良反應(yīng)，出現(xiàn)過敏反應(yīng)，及時停藥，盡早治療。

近年來，隨著HLA基因研究的發(fā)展，關(guān)于 HLA等位基因與藥物所致嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)性的報道越來越多。很多研究表明，藥物所致嚴(yán)重不良反應(yīng)與HLAB基因的單核苷酸多態(tài)性變異有關(guān)，且其關(guān)聯(lián)性具有種族特異性和專一性[6]。1989年，Chan等[7]首次報道了HLA與別嘌呤醇引起不良反應(yīng)相關(guān)性的研究。2005年Hung等[2]發(fā)現(xiàn)在臺灣漢族人群中，別嘌呤醇引起的 SJS或 TEN患者攜帶HLAB*5801基因型為100%。在我國、韓國和泰國等國家也陸續(xù)證實(shí)別嘌呤醇引起的重癥藥疹與HLA-B*5801間存在關(guān)聯(lián)性[8-9]。羅陽等[10]發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇引起的發(fā)疹型藥疹與HLA-B*5801間亦存在相關(guān)性。本文 3例別嘌呤醇重癥藥疹患者 HLAB*5801基因檢測結(jié)果均為陽性，亦說明HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌呤醇后發(fā)生重癥藥疹的風(fēng)險非常高。用藥前行HLA-B*5801等位基因篩查，不僅可以預(yù)防別嘌呤醇藥疹尤其重癥藥疹的發(fā)生，提高用藥安全，更可對別嘌呤醇重癥藥疹進(jìn)行早期診斷，及時停藥，盡早治療，有助于減少并發(fā)癥，降低病死率。