稅國順，黃 鶯，何代莉

(重慶永榮礦業(yè)有限公司總醫(yī)院檢驗科，重慶 402460)

噬血細胞綜合征(HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)，是一組全身高炎性反應(yīng)引起多器官損傷的臨床綜合征。感染相關(guān)性噬血細胞綜合征(IAHS)是由感染因素引發(fā)的HPS。IAHS在臨床中較其他類型HPS更為常見，其中以EB病毒感染引起最為多見?，F(xiàn)對1例由金黃色葡萄球菌感染引起的HPS報道如下。

1 臨床資料

患者，男，50歲，提重物時拉傷左肩部，出現(xiàn)左肩關(guān)節(jié)疼痛，尤以肩關(guān)節(jié)外展及后旋時為重。在個體診所予拔火罐、針灸等治療。患者感覺左肩關(guān)節(jié)疼痛加重，左肩關(guān)節(jié)活動明顯受限，訴尿頻、尿痛、尿急不適，伴發(fā)熱。為求進一步治療，2016年3月21日來本院就診。既往有乙型肝炎病史10+年，口服藥物治療后(具體不詳)，自訴已治愈。有2型糖尿病病史8+年，口服二甲雙胍、格列美脲控制血糖，血糖未正規(guī)監(jiān)測，未控制飲食，平時間斷測血糖均在10 mmol/L以上。查體：體溫37.5 ℃，脈搏每分鐘110次,呼吸每分鐘23次,血壓119/82 mm Hg。神清，精神差，心肺查體無特殊，全身皮膚黏膜無黃染、淤點、淤斑，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛。脊柱呈生理性彎曲，無后突側(cè)凸畸形，無壓痛、叩擊痛，肩背部皮膚見散在搓擦傷及抓傷瘢痕，已結(jié)痂。左肩關(guān)節(jié)對應(yīng)關(guān)系好，三角肌投影區(qū)皮膚感覺減退，肩關(guān)節(jié)周圍輕微腫脹，觸壓痛明顯，左肩關(guān)節(jié)外展、旋前、旋后不能。左橈動脈能捫及搏動，肢端循環(huán)、感覺正常，五趾能活動。四肢凹陷性水腫。

輔助檢查：(1)X線片檢查，左肩關(guān)節(jié)X線片未見明顯異常；胸部X線片提示雙肺多發(fā)炎性病灶；胸椎正側(cè)位片提示胸椎骨質(zhì)增生。(2)超聲檢查，腹部彩超提示肝大，肝回聲增粗不均，門靜脈正常高限，脾大，腹腔積液。(3)實驗室檢查，血常規(guī)檢查顯示白細胞計數(shù)為18.73×109/L,中性粒細胞百分比為91.80%，紅細胞計數(shù)為3.74×1012/L,血紅蛋白為113 g/L，血小板計數(shù)為10×109/L,人工鏡檢中性粒細胞可見中毒顆粒；肝腎功能檢查，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為52 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為51 U/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為48 U/L,堿性磷酸為303 U/L,膽汁酸為10.4 μmol/L,總蛋白為56.7 g/L,清蛋白為22.1 g/L,球蛋白為34.6 g/L,清蛋白/球蛋白為0.6,前清蛋白為72.2 mg/L,總膽紅素為35.2 μmol/L,直接膽紅素為DBIL 21.4 μmol/L,膽堿酯酶為 1 626 U/L,尿素氮為11.74 mmol/L,血肌酐為96.3 μmol/L,尿酸為299 μmol/L,胱抑素C為1.17 mg/L(參考范圍0～1.16 mg/L),β2-微球蛋白為3.97 mg/L(參考范圍0.80～1.80 mg/L)； 生化全項檢查，血糖為30.83 mmol/L,鉀為2.96 mmol/L,鈉為149.8 mmol/L,氯為113.1 mmol/L,CO2為29.9 mmol/L,陰離子間隙為6.8 mmol/L,鈣為1.74 mmol/L,磷為0.57 mmol/L,鎂為0.94 mmol/L,鐵為2.8 μmol/L,乳酸為5.07 mmol/L；(4)心肌酶譜檢查，肌酸激酶-同工酶為29 U/L,肌酸激酶為65 U/L,乳酸脫氫酶為448 U/L(參考范圍135～225 U/L),α-羥丁酸脫氫酶為344 U/L(參考范圍72～182 U/L)缺血修飾蛋白為88.4 U/mL(參考范圍0～78.1 U/mL)；(5)C反應(yīng)蛋白為175.72 mg/L,降鈣素原為2.5 ng/mL(參考范圍0.25～0.50 ng/mL),鐵蛋白為1 689.58 ng/mL(參考范圍男21.81～274.66 ng/mL，女4.63～204.00 ng/mL)，紅細胞沉降系數(shù)為50 mm/h；(6)乙型肝炎病毒相關(guān)檢查，HBSAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)，乙肝病毒DNA定量474 copy/mL,肝纖5項檢查結(jié)果顯示透明質(zhì)酸771.15 ng/mL(參考范圍0～120.00 ng/mL)、層粘連蛋白為120.72 ng/mL(參考范圍0～130.00 ng/mL)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)為330.55 ng/mL(參考范圍0～95.00 ng/mL)、Ⅲ型前膠原N端肽為34.25 ng/mL(參考范圍0～15.00 ng/mL)、甘膽酸為2.86 ng/mL(參考范圍0～2.70 ng/mL)；(7)凝血4項檢查顯示凝血酶原時間為19.90 s、國際標準化比值為2.00、活化部分凝血活酶時間(APTT)為45.8 s、纖維蛋白原(FIB)為1.13 g/L、凝血酶時間(TT)為24.20 s；(8)血培養(yǎng)雙瓶報陽(3月23日，涂片染色顯示為革蘭陽性球菌，后鑒定為金黃色葡萄球菌)；(9)骨髓檢查(3月23日)發(fā)現(xiàn)較多吞噬完整有核紅細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、細胞碎片等噬血細胞。根據(jù)病史、查體及實驗室檢查診斷為IAHS。

隨后監(jiān)測：持續(xù)白細胞增高[14.26～19.26)×109/L]，血紅蛋白進行性下降(57～102 g/L)，血小板持續(xù)降低[(6～9)×109/L]，持續(xù)低蛋白血癥，尿素氮升高，肌酐變?yōu)楫惓?血肌酐為169.3 μmol/L)，尿酸為604 μmol/L,PT升高、APTT升高,FIB下降至0.77 g/L。

2 治療方法

先期予以抗感染、控制血糖、保肝、糾正低蛋白血癥、止痛等對癥治療，觀察病情變化后(2016年3月23日),加用萬古霉素+哌拉西林舒巴坦鈉抗感染及給予激素、免疫球蛋白治療，輸注血小板糾正低血小板血癥，補充凝血因子，防止出血，輸紅細胞懸液糾正貧血，密切監(jiān)測生命體征。患者全身感染癥狀重，血糖控制差，隨時可能出現(xiàn)自發(fā)性出血(腦出血、內(nèi)臟出血等)，可能出現(xiàn)多器官衰竭，危及生命，建議患者轉(zhuǎn)上級醫(yī)院繼續(xù)治療，但患者拒絕轉(zhuǎn)院，如因此延誤治療、死亡，后果自負，簽字為證。2016年3月23日患者有自發(fā)性出血傾向，痰中帶血絲，雙下肢淤點、淤斑，多器官功能受損。并再次告知患者可能出現(xiàn)出血性休克、感染性休克、糖尿病高滲性昏迷、酮癥酸中毒、多器官衰竭而危及生命。后因患者經(jīng)濟原因，拒絕補充凝血因子、紅細胞懸液、血小板、蛋白質(zhì)等處理，已在特殊談話記錄簽字為證。2016年4月2日患者家屬放棄治療，簽字出院。

3 討 論

HPS是一組大量細胞因子釋放、活化的淋巴細胞和組織細胞異常增殖引起全身過度炎性反應(yīng)、多系統(tǒng)受損，并進行性加重伴免疫功能紊亂的臨床綜合征[1]，分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS[2]。原發(fā)性HPS主要與遺傳性基因突變相關(guān)，新生兒、兒童多發(fā)，預(yù)后不良。繼發(fā)性HPS多發(fā)生于成年人，多因感染、腫瘤、自身免疫病等所誘發(fā)，臨床癥狀、診斷、治療及預(yù)后均與原發(fā)病密切相關(guān)。遺傳學的變異、基因突變也與某些繼發(fā)性HPS相關(guān)[3]。

感染性疾病是IAHS的重要誘因。常見病因有病毒(EB病毒頻率最高)、細菌、寄生蟲和真菌等感染。IAHS的發(fā)病機制可能與家族性噬血細胞綜合征(FHL)相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)及亞基因突變有關(guān)。目前認為HLH發(fā)病機制是由于NK細胞和CTL介導的穿孔素依賴性細胞毒作用缺陷所導致的多系統(tǒng)炎性反應(yīng)，高細胞因子血癥是HLH最主要的病理特征：T淋巴細胞和巨噬細胞的過度增殖和活化、細胞因子風暴的形成[4]。由于機體反應(yīng)性免疫系統(tǒng)激活，細胞因子過度表達，作用于視前區(qū)下丘腦前部(POAH)，出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱。過度的免疫反應(yīng)導致組織損傷，激活的巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生纖溶酶原激活劑增多，出現(xiàn)纖溶亢進。高細胞因子血癥刺激肝臟產(chǎn)生鐵蛋白增多[5]。

按照HLH2004的8條診斷標準[6]，鐵蛋白、乳酸脫氫酶及高密度脂蛋白的增高均是比較敏感的檢驗指標，有利于疾病的早期診斷。肝脾腫大、低纖維蛋白原血癥、低蛋白血癥也較常見。IAHS常常與膿毒癥難以區(qū)分，作為急性時相反應(yīng)蛋白，F(xiàn)IB在膿毒癥時升高，F(xiàn)IB的檢測有利于二者的區(qū)分。更高的鐵蛋白對IAHS往往有提示作用，診斷IAHS的敏感度非常高，應(yīng)作為篩查指標。有研究發(fā)現(xiàn)，成年患者可能具有相對獨立的臨床表現(xiàn)，如發(fā)病時血小板往往更低，血鈉也較未成年患者更低[7]，本病例與之較為一致。

依據(jù)2009年美國血液病學年會(ASH)制訂的HLH診斷標準[8]，(1)分子生物學診斷符合HLH或者X連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；以下4條中至少符合3條：發(fā)熱、脾大、血細胞減少(外周血三系中至少有兩系以上減少)、肝炎表現(xiàn)；(2)以下指標4條中至少符合1條：骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，鐵蛋白升高≥500 ng/mL，可溶性白細胞介素(IL)-2受體水平升高≥2 400 U/mL，NK細胞活性降低或缺失；(3)其他可支持HLH診斷的指標：高三酰甘油血癥，低纖維蛋白原血癥，低鈉血癥，在骨髓或脾臟或淋巴結(jié)內(nèi)見噬血細胞現(xiàn)象，排除惡性腫瘤的依據(jù)。本病例的特征是膿毒血癥樣的異質(zhì)性紊亂(血培養(yǎng)雙瓶報陽，后鑒定為金黃色葡萄球菌)，急性起病，有肺部感染、肝功能損傷(前清蛋白明顯降低)、高熱、肝脾腫大、外周血血紅蛋白進行性降低、血小板減少、骨髓象多量的噬血細胞、高鐵蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、凝血機制紊亂，最終導致多臟器衰竭，無惡性腫瘤及免疫性疾病依據(jù)，故考慮IAHS。有報道指出，細胞因子譜的測定有望成為HLH診斷和鑒別診斷較為理想的生物學指標[9]。

HPS的治療首要目的是抑制高炎性反應(yīng)和控制細胞增殖，常用免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或細胞毒性藥物。成人和兒童患者的具體治療方案存在差異，同時還取決于原發(fā)疾病、觸發(fā)因素和HPS嚴重程度等[10]。2004年HLH的診療指南[6]將地塞米松、環(huán)孢素和依托泊苷作為HLH標準化療藥物，主要應(yīng)用于HPS嚴重者，并將環(huán)孢素A的使用時間提前至前8周。當臨床高度懷疑HLH時，早期應(yīng)積極治療，否則會出現(xiàn)不可逆性器官損傷。抗CD20單克隆抗體和抗IL-2α受體也用于風濕性疾病或巨噬細胞相關(guān)性HPS的治療中[11]，而造血干細胞移植是治愈原發(fā)性HLH的唯一方法。遺憾的是本病例有嚴重的糖尿病、肝硬化失代償?shù)然A(chǔ)疾病，家庭經(jīng)濟條件無力滿足費用較高的支持治療，患者家屬放棄后續(xù)治療。

綜上所述，HPS是一種嚴重威脅生命的免疫功能紊亂性疾病，熟悉其臨床癥狀和診斷標準，增強對該病的認識，早期診斷、早期綜合治療尤為關(guān)鍵。