沈穎甜， 朱海東， 陳 荔， 仲斌演， 滕皋軍

膽管細(xì)胞癌（cholangiocellular carcinoma，CCC）是僅次于肝細(xì)胞肝癌（HCC）的肝臟第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，可發(fā)生于膽道任意一點(diǎn)［1］。根據(jù)解剖位置，主要分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、 肝 門(mén) 部 膽 管 細(xì) 胞 癌（perihilar cholangiocellular carcinoma，pCCC）、 末梢膽管細(xì)胞癌 （distal cholangiocellular carcinoma，dCCC）。ICC指發(fā)生在包括二級(jí)膽管在內(nèi)的末梢側(cè)原發(fā)性CCC，也稱(chēng)作周?chē)虸CC，發(fā)病率占原發(fā)性肝癌5%～10%。ICC發(fā)病誘因仍無(wú)明確定論，已確定的危險(xiǎn)因素包括：①年齡——約超過(guò)半數(shù)患者確診時(shí)年齡＞65歲［2-3］；②慢性膽結(jié)石——尤其在亞洲地區(qū)多見(jiàn)，超過(guò)10%患者由肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)展而來(lái)；③膽管腺瘤、膽管乳頭狀瘤病、膽管囊腫和Caroli?。虎芨挝x(chóng)病。此外，大量病理學(xué)研究結(jié)果提示膽管炎癥、膽汁淤積及肝臟硬化均傾向于惡性生長(zhǎng)，尤其是同時(shí)伴發(fā)膽結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、膽道先天畸形、寄生蟲(chóng)感染等。

2003年，日本肝癌研究組（LCSGJ）根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)特點(diǎn)，將ICC分為團(tuán)塊型、導(dǎo)管浸潤(rùn)型、腔內(nèi)生長(zhǎng)型［4］，其中團(tuán)塊型最常見(jiàn)，約占 60%［5］。2010 年，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）將ICC 分為團(tuán)塊型、導(dǎo)管浸潤(rùn)型、混合型［6］。

1 診斷

ICC患者中較偶然作出診斷者占20%～25%，常見(jiàn)于慢性乙肝病毒（HBV）或寄生蟲(chóng)感染患者。臨床上以團(tuán)塊型ICC較為常見(jiàn)（＞90%）［7-8］。ICC缺乏特異性，診斷較困難，故目前尚無(wú)診斷金標(biāo)準(zhǔn)。ICC患者有癥狀時(shí)多已處于晚期，臨床表現(xiàn)因腫瘤分期、腫瘤位置、生長(zhǎng)方式不同而多變。對(duì)于高度懷疑ICC患者，需要綜合其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查等指標(biāo)作出診斷［2］。

1.1 癥狀和體征

ICC臨床表現(xiàn)為非特異性，患者在疾病早期通常無(wú)癥狀，影像檢查時(shí)偶爾發(fā)現(xiàn)病灶［9］；疾病晚期可能會(huì)出現(xiàn)體重減輕、腹部不適、黃疸、肝腫大或腹部明顯腫塊。ICC患者通常很少發(fā)生膽道梗阻，腫瘤相關(guān)發(fā)熱也很少發(fā)生，晚期患者中常見(jiàn)盜汗癥狀。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

ICC患者堿性磷酸酶水平通常較高，血清膽紅素處于正常水平或輕度升高。高水平γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）和 5-核苷酸酶，可作為肝臟膽管受損的支持性診斷指標(biāo)。腫瘤標(biāo)記物如癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原（CA）19-9、甲胎蛋白（AFP）應(yīng)在所有疑似ICC患者中篩查。盡管缺乏特異性，但多種腫瘤標(biāo)記物水平增高有助于鑒別（區(qū)分）肝內(nèi)其它惡性腫瘤，如AFP在HCC中可作為診斷指標(biāo)。血清CA19-9水平＞100 U/mL（正常值＜40 U/mL）對(duì)CCC伴發(fā)PSC患者的靈敏度為75%、特異度為85%，對(duì)未伴發(fā)PSC患者的靈敏度為53%。同時(shí)，CEA結(jié)合CA19-9指標(biāo)診斷CCC的靈敏度可達(dá)86%。一些研究發(fā)現(xiàn)CCC病灶手術(shù)不可切除時(shí)，患者CA19-9水平顯著升高。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn)

由于ICC患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，影像學(xué)檢查成為首選。CT掃描可方便地檢測(cè)出肝內(nèi)腫瘤，明確膽管受累情況并檢測(cè)出肝萎縮情況。多層螺旋CT（MDCT）有助于鑒別導(dǎo)致肝內(nèi)膽管狹窄的良性和惡性腫瘤、腫瘤分期和可切除性。CT掃描均表現(xiàn)為等低密度影，密度不均，中央部密度較周?chē)?，與正常肝組織間界限不清；部分病灶區(qū)周?chē)蝺?nèi)膽管擴(kuò)張，部分可見(jiàn)肝葉萎縮或肝包膜回縮征；部分病灶伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石，或伴有腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描顯示ICC病灶動(dòng)脈期周邊呈不規(guī)則斑片樣環(huán)形強(qiáng)化，延遲期進(jìn)一步向中心強(qiáng)化。MR檢查ICC病灶時(shí)T1呈低信號(hào)，T2呈高信號(hào)［10］，釓劑增強(qiáng)后腫瘤呈小葉分隔型、弱強(qiáng)化、靶形團(tuán)塊影。MR成像主要表現(xiàn)為分葉狀或規(guī)則形、包膜的軟組織腫塊，邊界多清楚；T1加權(quán)成像上呈不均勻低信號(hào)，少數(shù)可見(jiàn)斑點(diǎn)狀、片狀高信號(hào)影，可能與腫瘤內(nèi)出血或內(nèi)含膽汁、黏液成分有關(guān)［11］；T2加權(quán)成像呈不規(guī)則狀，混雜高或稍高信號(hào)，部分中心可見(jiàn)局灶性星芒狀、條狀或片狀信號(hào)，具有一定特征性，病灶內(nèi)多有囊變、壞死區(qū)，當(dāng)病灶內(nèi)出現(xiàn)壞死或黏液變時(shí)呈明顯高信號(hào)。

ICC通常以惡性團(tuán)塊樣出現(xiàn)在無(wú)肝硬化肝臟中。增強(qiáng)CT和MR可用于鑒別ICC和HCC［12］。ICC典型影像學(xué)表現(xiàn)為低密度肝臟損害，伴有遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張；小部分患者中可見(jiàn)腫瘤自身纖維化所致肝臟包膜收縮。ICC多為乏血供型，多期增強(qiáng)掃描顯示病灶不均勻強(qiáng)化，但強(qiáng)化程度較正常肝實(shí)質(zhì)明顯減低，呈相對(duì)低密度或低信號(hào)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像學(xué)典型表現(xiàn)為動(dòng)脈期邊緣輕中度強(qiáng)化，門(mén)靜脈期及延遲期病灶實(shí)性成分信號(hào)漸進(jìn)性增強(qiáng)，病灶似有縮小趨勢(shì)，呈“慢進(jìn)慢出”漸進(jìn)性強(qiáng)化特點(diǎn)。這種強(qiáng)化特點(diǎn)是ICC重要征象，具有診斷意義［13］。約81%ICC患者動(dòng)脈期和靜脈期對(duì)比增強(qiáng)圖像，尤其是延遲期圖像可用于觀(guān)察ICC特點(diǎn)；HCC影像學(xué)鑒別特點(diǎn)為“快進(jìn)快出”表現(xiàn)［14］。MRI相對(duì)CT更易發(fā)現(xiàn)ICC衛(wèi)星灶，但CT更能體現(xiàn)血管增強(qiáng)。有學(xué)者強(qiáng)調(diào)病灶＜2 cm ICC患者與HCC患者均缺乏增強(qiáng)表現(xiàn)，故ICC診斷不能絕對(duì)依靠影像學(xué)表現(xiàn)［12］。近期研究表明彌散加權(quán)成像（DWI）更易基于細(xì)胞密度和結(jié)構(gòu)區(qū)分組織，其彌散受限程度可作為ICC術(shù)前評(píng)估預(yù)后的標(biāo)記物之一［15］。

ICC轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肺、胸腹膜較常見(jiàn)。CT和MRI通常對(duì)轉(zhuǎn)移瘤有較高的診斷價(jià)值。正電子發(fā)射斷層成像（PET）-CT在術(shù)前可檢測(cè)出遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有重要意義［16］。多普勒彩色超聲可用于術(shù)前評(píng)估總的血管浸潤(rùn)和門(mén)靜脈侵犯等，與CT比較有較高靈敏度和特異度。MR胰膽管造影（MRCP）可更好地觀(guān)察到經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）可能未充分觀(guān)察到的病變附近膽管受累范圍，其精確度達(dá)71%～96%。CT、MR結(jié)合影像后處理技術(shù)對(duì)ICC診斷和治療，更具價(jià)值。

2 分期

ICC傳統(tǒng)上作為原發(fā)性肝癌類(lèi)型之一，與HCC之間存在重要的流行病學(xué)、病因?qū)W和生物學(xué)差異［17］。2011年前，尚無(wú)一種明確的國(guó)際公認(rèn)的ICC分期系統(tǒng)［18］。目前ICC常用分型和分期系統(tǒng)為AJCC/UICC發(fā)布的原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)（2011年第7版），該系統(tǒng)根據(jù)ICC腫瘤枚數(shù)、血管浸潤(rùn)、直接浸潤(rùn)?quán)徑Y(jié)締組織、淋巴轉(zhuǎn)移等提出特定分期。相對(duì)于第6版分期，第7版TNM分期中腫瘤大小不再是預(yù)后因素，原發(fā)灶分類(lèi)依據(jù)病變數(shù)量、血管侵襲、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及相鄰結(jié)構(gòu)侵襲情況——T1型為腫瘤無(wú)血管侵犯，T2型為多種腫瘤及與任何類(lèi)型血管（如微血管或主要血管）侵襲相關(guān)腫瘤，T3型為腫瘤直接侵入相鄰結(jié)構(gòu)，T4型腫瘤為導(dǎo)管浸潤(rùn)；淋巴結(jié)分類(lèi)中N1型為有肺門(mén)、十二指腸和胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)；轉(zhuǎn)移分類(lèi)中M1型為存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［18］。目前ICC指南采用第7版AJCC/UICC分期系統(tǒng)，用于治療決策。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性分析顯示，第6版AJCC/UICC分期系統(tǒng)為ICC評(píng)估列出了單獨(dú)的病理TNM（pTNM）分類(lèi)。

3 治療

3.1 手術(shù)治療

目前唯一可能治愈ICC的方法為手術(shù)切除。與其它肝內(nèi)惡性腫瘤相比，ICC可切除率和治愈率較低，總治愈率為30%。有效切除病灶后，患者5年生存率達(dá)20%～40%，治愈率為10%～20%。手術(shù)切除后高復(fù)發(fā)率約為50%。有研究表明，584例ICC患者手術(shù)切除術(shù)后總治愈率僅9.7%（95%CI：6.1%～13.4%），這些患者25.8%為單發(fā)病灶、分化良好小結(jié)節(jié)（直徑≤5 cm），且無(wú)血管/神經(jīng)等侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等［19］。手術(shù)切除前門(mén)靜脈栓塞（PVE）對(duì)肝功能有限患者是安全的［20］，旨在使正常肝組織得到代償，病灶切除后有較完整的肝功能。

腹腔鏡技術(shù)被推薦用于不必要開(kāi)腹手術(shù)患者及開(kāi)腹手術(shù)前排除小的腹膜種植轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn)約有36%不能手術(shù)切除ICC患者腹膜及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)，可選擇腹腔鏡技術(shù)。有學(xué)者建議對(duì)有典型特征（瘤畸形、多病灶結(jié)節(jié)、血清CA19-9水平較高）的ICC患者，可采用腹腔鏡技術(shù)進(jìn)行診斷性治療［21］。

不推薦ICC患者通過(guò)肝移植延長(zhǎng)存活率。有研究報(bào)道ICC病灶不均勻且較小患者經(jīng)肝移植治療后，存活率明顯低于肝移植后ICC伴肝硬化患者［22-23］。近期一項(xiàng)回顧性研究顯示，29例≤2 cm單一ICC腫瘤伴肝硬化患者中8例肝移植后5年生存率為75%，但該研究樣本量較小，仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

3.2 局部治療

大部分ICC患者確診時(shí)已處于晚期，無(wú)法手術(shù)切除［24］。ICC一般不易向全身轉(zhuǎn)移，但腹部轉(zhuǎn)移，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)。ICC時(shí)常直接侵犯門(mén)靜脈，導(dǎo)致門(mén)靜脈壓增高，可侵犯鄰近肝組織及沿膽管浸潤(rùn)，并侵犯鄰近淋巴結(jié)。對(duì)于ICC不可切除患者，可選擇基于肝動(dòng)脈的治療，如肝動(dòng)脈灌注（HAI）、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、載藥微球（DEB）-TACE、釔-90（90Y）栓塞等。多項(xiàng)研究表明，TACE作為不可切除HCC局部治療方法，術(shù)后患者中位生存期為9～30 個(gè)月，平均生存期為 3～6 個(gè)月［25］。Park 等［26］研究顯示，66例ICC患者TACE治療后總生存期（OS）與接受最佳支持治療對(duì)照組相比顯著增加（12.2個(gè)月對(duì)3.3個(gè)月），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中完全緩解（CR）0 例，部分緩解（PR）15 例（23%），病情穩(wěn)定（SD）44 例（66%），疾病進(jìn)展（PD）7 例（11%）。 Wu等［27］報(bào)道對(duì)肝切除后 ICC 患者輔助TACE治療，結(jié)果表明有助于改善患者遠(yuǎn)期生存率，尤其是有預(yù)后較差因素患者可從輔助TACE中獲益。Puhalla等［28］報(bào)道輔助TACE術(shù)后晚期ICC患者生存期顯著延長(zhǎng)，與全身化療相比，TACE可通過(guò)增加局部藥物濃度殺死癌細(xì)胞，減少全身不良反應(yīng)。目前放射性物質(zhì)如131I標(biāo)記碘油或90Y或類(lèi)似藥劑已應(yīng)用于ICC治療，這些經(jīng)動(dòng)脈注射的放射性物質(zhì)輸送至富血管腫瘤區(qū)域并發(fā)射低穿透性、高能量輻射，受治患者存活率與TACE及全身化療患者相似［29］。

此外，射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）也可選擇用于控制ICC局部病灶，延緩生存期［28］。當(dāng)手術(shù)切除ICC處于禁忌證（晚期肝硬化或臨床明顯門(mén)靜脈高壓）且腫塊長(zhǎng)徑＜3 cm［29-30］，可考慮采用RFA局部療法，盡管其生存結(jié)果與HCC相比差異不顯著［31］。術(shù)后肝臟相關(guān)并發(fā)癥，如肝膿腫或膽管狹窄很少見(jiàn)。有研究表明，CT導(dǎo)引下中晚期ICC患者經(jīng)TACE行RFA/MWA可更好地標(biāo)記腫瘤范圍及大小，提高腫瘤完全消融率，減少腫瘤殘余，具有一定安全性，并可控制病情進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生存期［32-33］。

125I粒子治療腫瘤機(jī)制是利用釋出的γ射線(xiàn)破壞腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈，使細(xì)胞失去增殖能力。125I粒子植入瘤體內(nèi)使之得到有效射線(xiàn)量，而周?chē)徑＝M織接受量?jī)H為腫瘤接受量的50%以下，且粒子釋放射線(xiàn)緩慢，正常組織所受劑量只能造成亞致死損傷或潛伏致死損傷，并在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行修復(fù)。因此125I粒子在有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)周?chē)＝M織無(wú)明顯損傷作用。腫瘤組織間植入125I粒子所產(chǎn)生的能量雖不大，但能持續(xù)地對(duì)腫瘤細(xì)胞起作用，不斷殺傷腫瘤干細(xì)胞［34］。由于ICC瘤體多為乏血供，對(duì)既往TACE術(shù)后療效不理想患者，可考慮行放射性125I植入進(jìn)一步治療。

3.3 化療

根據(jù)晚期膽道癌患者文獻(xiàn)報(bào)道，順鉑、吉西他濱聯(lián)合化療成為ICC化療推薦標(biāo)準(zhǔn)［35-36］。但由于治療ICC患者數(shù)據(jù)有限，目前尚不建議將該方案視為美沙酮治療標(biāo)準(zhǔn)。該方案通常導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶短時(shí)升高，但肝衰竭罕見(jiàn)。較高劑量順鉑可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)氨酶瞬時(shí)增加，以及脂肪變性和膽汁淤積癥，但通常為可逆的［37］。

3.4 放療

外放療（EBRT）已在ICC治療中顯示出抗腫瘤作用，作為姑息性治療方案，可能有助于緩解疼痛［29］。由于＞40 Gy全肝劑量常與嚴(yán)重不良反應(yīng)，如危及生命的放射線(xiàn)所致肝臟疾病相關(guān)聯(lián)，EBRT僅限用于小的局部腫瘤患者［38］。

4 預(yù)后

第7版TNM分期提示，ICC導(dǎo)管內(nèi)侵入與晚期局部侵襲相比預(yù)后較差。導(dǎo)管內(nèi)浸潤(rùn)ICC被認(rèn)為比其它生長(zhǎng)類(lèi)型更具侵襲性。傳統(tǒng)認(rèn)為，ICC腫瘤大小是預(yù)后相關(guān)最重要因素之一，因?yàn)椴涣碱A(yù)后通常與大腫瘤相關(guān)。

影響ICC預(yù)后的因素［39］：①患者有PSC病史；②較高水平CA19-9；②腫瘤有向?qū)Ч苤車(chē)?rùn)趨勢(shì)；④存在肝靜脈浸潤(rùn)。此外，腫瘤不可切除性（組織學(xué)推斷）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯是ICC預(yù)后不利因素。Kajiyama等首先提出促纖維性結(jié)締組織病理學(xué)在ICC患者預(yù)后因素中扮演重要角色：與非硬癌型ICC相比，廣泛淋巴結(jié)浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)及有較高腫瘤增殖活性的硬癌型ICC患者預(yù)后非常差。

5 結(jié)語(yǔ)

ICC是肝臟第二大原發(fā)性惡性腫瘤，癥狀缺乏特異性，診斷較困難，目前尚無(wú)絕對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期癥狀不明顯，多數(shù)患者癥狀出現(xiàn)時(shí)已處于腫瘤晚期。臨床表現(xiàn)取決于腫瘤分期、腫瘤位置及腫瘤生長(zhǎng)方式。因此，對(duì)于高度懷疑ICC患者，診斷需要綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查等指標(biāo)。手術(shù)切除可作為治愈金標(biāo)準(zhǔn)，但有較高復(fù)發(fā)率，TACE、RFA、MWA等輔助治療可作為姑息性治療方案。目前ICC主要挑戰(zhàn)是：①發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明；②腫瘤標(biāo)志物靈敏度和特異度有待進(jìn)一步提高；③如何改進(jìn)診斷技術(shù)，改善術(shù)前分期，以確定患者可從手術(shù)切除獲益；④治療方法選擇及其預(yù)后評(píng)估；⑤影響治療預(yù)后研究；⑥預(yù)防策略提出。對(duì)以上問(wèn)題不斷認(rèn)識(shí)和技術(shù)進(jìn)步，有助于有效地緩解ICC患者癥狀，提高生存期，改善生活質(zhì)量。

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