黃　月，周　琦　綜述，陳曉品△審校（.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶40006；.重慶市腫瘤醫(yī)院婦瘤科 400030）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）主要包括深靜脈血栓栓塞和肺動脈血栓栓塞。是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，可導致腫瘤患者出血、血栓復發(fā)、死亡等。據(jù)統(tǒng)計，惡性腫瘤患者2年累計VTE發(fā)病率為0.6%～7.8%，是非惡性腫瘤患者的7倍[1]。惡性腫瘤患者診斷VTE后6個月死亡率高達40%，其1年生存率為12%，僅為非腫瘤患者的1/3[2]。VTE已成為僅次于惡性腫瘤本身而導致患者死亡的第二大原因。對惡性腫瘤患者進行VTE風險評估和早期預防，可以降低VTE發(fā)生率。對于VTE的預防，目前支持對住院患者進行預防性抗凝治療，而是否在門診化療患者中實施則存在爭議。VTE發(fā)生后應及時治療，但治療過程中部分患者因對低分子肝素不能耐受而終止治療。新型口服抗凝藥物（NOACs）在非腫瘤患者的應用中依從性良好，目前尚未推薦用于腫瘤相關性VTE的治療。隨著關于NOACs在腫瘤患者中應用的安全性及有效性研究越來越多，NOACs有望用于腫瘤相關性VTE的防治。本文就惡性腫瘤相關性VTE的風險評估、預防及治療等方面的研究進展進行綜述，以期引起醫(yī)務人員對VTE預防的重視。

1　腫瘤相關性VTE的發(fā)生機制

正常生理情況下，凝血與纖溶系統(tǒng)相互制約、相互平衡，維持血液流動。各種原因導致凝血系統(tǒng)亢進和（或）纖溶功能減弱時，機體易于發(fā)生血栓。腫瘤細胞釋放組織因子、癌性促凝物質、黏蛋白、炎癥細胞因子與黏附因子等促凝物質，形成高凝狀態(tài)。腫瘤細胞的特征之一是自發(fā)釋放組織因子[3]。原癌基因K-ras突變，抑癌基因PTEN、P53丟失等，導致腫瘤細胞分泌大量組織因子[4]。組織因子啟動凝血級聯(lián)反應，生成凝血酶，裂解纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，最終交聯(lián)形成血栓。研究表明，癌性促凝物質可直接激活X因子，黏蛋白直接激活凝血酶原轉化為凝血酶，觸發(fā)凝血級聯(lián)反應[5]。此外，腫瘤組織和（或）腫大的淋巴結壓迫周圍血管，使其血流受阻、血液瘀滯，凝血因子在局部聚集形成高濃度，啟動凝血級聯(lián)反應[6]。其他，如手術、放化療等抗腫瘤治療均可能損傷血管內(nèi)皮細胞，進一步促進血栓形成。

腫瘤細胞分泌的組織因子，誘導生成凝血酶。凝血酶/蛋白酶激活受體通路上調(diào)血管生成因子，并增加內(nèi)皮細胞屏障通透性，有助于誘導血管生成、腫瘤再次轉移。因此腫瘤與血液高凝狀態(tài)相互影響，形成惡性循環(huán)[7]。

2　腫瘤相關性VTE的危險因素及風險評估

VTE對惡性腫瘤患者的生活質量、生存時間及抗腫瘤治療均有不良影響，可積極評估患者發(fā)生VTE的風險，以明確其是否需接受預防性抗凝治療。

2.1腫瘤相關性VTE的危險因素腫瘤相關性VTE的危險因素較多，分為患者相關性因素、腫瘤相關性因素、治療相關性因素。其中，原發(fā)腫瘤部位與腫瘤分期、化療是腫瘤相關性VTE的重要危險因素。一項包括17 284例惡性腫瘤患者的研究報道中，胰腺癌VTE發(fā)生率最高達19.2%，其次為胃癌和肺癌，分別為15.8%、13.9%[1]。與未轉移性病變比較，轉移性惡性腫瘤患者VTE風險增加17倍[8]?；熢黾訍盒阅[瘤患者4～7倍VTE發(fā)生風險[1]。

2.2腫瘤相關性VTE的風險評估模型Khorana評分是目前臨床常用的VTE風險評估模型。Khorana評分模型根據(jù)腫瘤部位、血細胞計數(shù)、體重指數(shù)，將惡性腫瘤患者的腫瘤相關性VTE風險分為低危（0分）、中危（1～2分）、高危（≥3分），其 VTE發(fā)生率分別為 0.3%、2.0%、6.7%，該評估模型預測高危惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的敏感性為40%，特異性為88%[9]。有研究報道，對117例Khorana評分大于或等于3分的高危VTE風險惡性腫瘤患者進行隨機試驗，給予低分子肝素（LMWH）或安慰劑3個月，LMWH可降低VTE發(fā)生率（12%vs.21%，HR=0.69，95%CI 0.23～1.89），但出血風險增加[10]。AY等[11]提出，在Khorana模型基礎上增加D-二聚體、P-選擇素，其預測高危惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的敏感性為31.9%，特異性為91.0%。上述2種評估模型均未應用于血液系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)腫瘤及腎臟腫瘤，且敏感性較低?？鼓[瘤治療方式日益增加，如化療新藥、靶向治療、免疫治療，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE危險因素也隨之增加，Khorana評分模型不能滿足臨床所需，需積極探索更完善的評估模型。

3　腫瘤相關性VTE的預防

VTE可導致繼發(fā)性出血、血栓復發(fā)、甚至死亡等不良后果。惡性腫瘤相關性VTE的出血風險是非惡性腫瘤患者的6倍[12]，復發(fā)風險是其3倍，死亡風險是其2倍[8]，嚴重影響預后。因此，對于具有VTE高危風險的惡性腫瘤患者，需積極采取預防性抗凝治療。

3.1預防方式包括機械預防和藥物預防。機械預防主要包括間歇充氣裝置和彈力襪，通過促進靜脈回流，降低VTE風險。機械預防不影響機體凝血功能，不存在繼發(fā)性出血風險?；颊邿o外周動脈疾病、開放性傷口、充血性心力衰竭等相關禁忌證可使用機械預防。藥物預防即普通肝素、LMWH或磺達肝癸鈉，通過抑制機體凝血功能從而降低VTE發(fā)生風險。但藥物預防存在出血風險，凝血功能異常、有出血性疾病是其禁忌證[13]。

3.2預防人群對于住院患者，根據(jù)危險因素及Khorana評分評估是否需要預防性抗凝治療。低?；颊遃TE發(fā)生率極低，無須干預，建議患者減少臥床時間、適當增加活動；中高危患者VTE發(fā)生風險高，需機械預防聯(lián)合藥物預防，并持續(xù)整個住院期間。

目前，指南不推薦對門診化療患者進行預防性抗凝治療，但統(tǒng)計顯示，78.3%的VTE事件發(fā)生于門診化療患者，21.7%發(fā)生于住院患者[14]，因此，是否在門診開展預防性抗凝治療存在爭議。在一項研究中，3 212例局部進展或遠處轉移的門診惡性腫瘤患者被隨機分配接受超低分子肝素Semuloparin或安慰劑治療，結果Semuloparin可以顯著降低VTE發(fā)生率（1.2%vs.3.4%，P＜0.001），但臨床相關出血率也增高（2.8%vs.2.2%，HR=1.40，95%CI 0.89～2.21）[15]。由于試驗中兩組患者 VTE發(fā)生率均低，門診化療患者從預防性抗凝治療中獲益不多，并且使用Semuloparin還可能增加出血風險，因此該試驗不支持對門診患者行預防性抗凝治療。另一試驗中，123例門診接受吉西他濱化療的晚期胰腺癌患者，隨機使用或不使用LWMH預防抗凝治療12周，兩組VTE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（23.0%vs.3.4%，P=0.002），LMWH將晚期胰腺癌患者VTE的發(fā)生風險降低了85%[16]，表明晚期胰腺癌患者可以從門診預防性抗凝治療中獲益。DI NISIO等[17]對12 352例惡性腫瘤患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用LWMH預防性抗凝治療可以顯著降低門診化療患者的VTE發(fā)生率（RR=0.54，95%CI 0.38～0.75），且出血風險無明顯增加（RR=1.44，95%CI 0.98～2.11）。上述研究結果說明門診預防有一定可行性，選擇預防人群是關鍵，以后的研究將集中于高危人群的評估與選擇。

4　腫瘤相關性VTE的治療

VTE發(fā)生后及時治療，將其危害降至最低。腫瘤相關性VTE的治療分為初始治療、長期抗凝治療和延長抗凝治療。

4.1初始治療若VTE患者無抗凝治療禁忌證，可接受5～10 d抗凝治療；如果患者存在抗凝治療禁忌證，需要安置下腔靜脈過濾器。對于心肺功能嚴重受損、血壓低的肺動脈血栓栓塞患者，如果出血風險不高，可以行溶栓治療降低死亡風險；如出血風險高，則考慮行導管溶栓或導管機械血栓清除術[18]。

4.2長期抗凝治療指南推薦LWMH作為腫瘤相關性VTE長期抗凝治療的一線藥物，抗凝時間至少3～6個月。在一項大型臨床試驗中，685例腫瘤相關性VTE患者隨機使用LWMH或華法林，治療6個月后，兩組患者血栓復發(fā)率無顯著差異（7.2%vs.10.5%，P=0.700），但非主要出血事件發(fā)生率LWMH組顯著低于華法林組（10.9%vs.15.3%，P=0.004）[19]。該試驗結果顯示，LWMH與華法林療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但使用LWMH有更低的出血率，在長期治療中其安全性優(yōu)于華法林。即便如此，由于LWMH需皮下注射給藥，而華法林可以口服，后者給藥途徑更簡單、方便，因此華法林在臨床上仍廣泛使用。

4.3延長抗凝治療完成急性抗凝治療后繼續(xù)抗凝治療，即延長抗凝治療。惡性腫瘤患者VTE復發(fā)率為4.5%[14]，在接受化療的患者中復發(fā)率更高達15%～20%[8]，延長抗凝治療可降低VTE復發(fā)風險。但延長治療同樣存在出血、復發(fā)風險。據(jù)報道，腫瘤VTE患者使用LMWH抗凝治療12個月，7～12月血栓復發(fā)率為4.1%，出血率為0.7%[20]。因此是否延長抗凝治療，應綜合評估患者VTE復發(fā)風險。

5　新型抗凝藥物

盡管LWMH是腫瘤相關性VTE抗凝治療的一線用藥，但患者的依從性欠佳。有報道指出，因為疼痛、過敏、注射部位血腫，21%的患者在使用LWMH治療3個月時中止治療[21]。因此，臨床上需要更便捷的藥物。NOACs包括凝達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，在非惡性腫瘤VTE患者中的應用依從性良好，但目前指南不推薦NOACs用于腫瘤相關性VTE的治療。

NOACs曾因不存在有效拮抗劑而受到爭議，目前已經(jīng)研發(fā)出NOACs的逆轉劑。Andexanet alfa是X因子抑制劑的拮抗劑，可逆轉X因子抑制劑的抗凝作用。據(jù)報道，Andexanet alfa可快速降低利伐沙班、阿哌沙班抗X因子的活動值達89%（95%CI 58%～94%）和93%（95%CI 87%～94%），有效止血率達 73%[22]。Idarucizumab作為達比加群拮抗劑，數(shù)分鐘內(nèi)可有效逆轉達比加群的抗凝作用，且不增加血栓形成的風險[23]。在部分臨床試驗和間接比較中，NOACs在惡性腫瘤相關性VTE治療中的安全性及有效性不劣于LWMH及華法林。據(jù)報道，腫瘤患者使用利伐沙班治療6個月，累計VTE新發(fā)或復發(fā)率為4.4%，主要出血率為2.2%，其安全性及有效性不劣于LMWH[24]。但另一項間接比較分析指出，NOACs治療惡性腫瘤相關性VTE的復發(fā)風險與華法林比較，差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.65，95%CI 0.38～1.09，P=0.10），患者的出血風險并未增加（RR=0.72，95%CI 0.39～1.35，P=0.31）；NOACs與 LMWH 比較，二者治療惡性腫瘤相關性VTE的有效率差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.08，95%CI 0.59～1.95，P=0.81）[25]。目前，NOACs與LMWH用于惡性腫瘤相關性VTE預防及治療的頭對頭臨床研究正在進行中，NOACs有望成為腫瘤患者預防及治療VTE的新型藥物。

除NOACs外，抑制凝血因子FⅫ和FⅪ的藥物可能是安全有效的新抗凝劑。FⅫ、FⅪ對于凝血系統(tǒng)是非必需的，缺乏FⅫ、FⅪ極少出現(xiàn)自發(fā)性出血或大出血，且形成的血栓體積小，因此可通過降低FⅫ、FⅪ水平抑制血栓形成，降低 VTE風險[26]。FⅪ反義核苷酸（ASOs）已在試驗中顯示出不劣于LWMH的療效。將300例擇期行膝關節(jié)置換手術的患者隨機分為三組，在圍手術期分別使用 FⅪ-ASO 200 mg/d、FⅪ-ASO 300 mg/d及LMWH 40 mg/d。三組患者術后VTE發(fā)生率分別為27%、4%和30%，出血率分別為3%、3%和8%，表明FⅪ-ASO能更有效地降低術后發(fā)生VTE的風險，且不增加出血風險[27]。FⅪ-ASO在降低非腫瘤患者術后VTE的發(fā)生風險中顯示出一定療效，但尚未在惡性腫瘤患者中有研究報道。期待有關FⅪ-ASO治療腫瘤相關性VTE的安全性及有效性的報道，以用于惡性腫瘤患者。

6　小　結

腫瘤相關性VTE發(fā)病率高，預防比治療更為重要，臨床中應意識到腫瘤患者是VTE高危人群，以便及早預防，避免VTE發(fā)生。目前，關于腫瘤相關性VTE仍有諸多問題亟待解決，如建立更完善的VTE風險評估模型、明確門診化療患者是否需要預防性抗凝治療、NOACs在惡性腫瘤患者中應用的安全性與有效性等。隨著對NOACs、LMWH及FⅪ-ASO等藥物的深入研究，更多安全有效的抗凝藥物有望應用于惡性腫瘤患者VTE的防治。