范　曄　綜述，于樂成審校（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院全軍肝病中心，江蘇南京210002）

草藥在臨床和生活中的應(yīng)用歷史悠久，因其具有或被認(rèn)為具有特定功效。長(zhǎng)期以來公眾甚至不少醫(yī)護(hù)人員認(rèn)為草藥來自自然植物，沒有或很少具有肝毒性，因此對(duì)草藥的肝毒性多缺乏警惕。2014年以來，隨著國(guó)際國(guó)內(nèi)多部有關(guān)藥物性肝損傷（DILI）[1-3]和草藥相關(guān)肝損傷（HILI）[4]的指南或共識(shí)陸續(xù)發(fā)布，HILI才逐漸引起重視。各類調(diào)查研究顯示，HILI是臨床上頗為常見的一類肝病，雖然各地報(bào)道的結(jié)果不一，但總體上呈逐漸增多趨勢(shì)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[5]。近年來，圍繞草藥肝毒性問題的爭(zhēng)論非常激烈，焦點(diǎn)是HILI的發(fā)病率究竟有沒有被人為推高？導(dǎo)致我國(guó)HILI發(fā)病率增加的原因是什么？究竟哪些草藥容易引起HILI？如何預(yù)防和治療HILI？對(duì)我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響？本文特就相關(guān)問題做一討論。

1　草藥在臨床和生活中的存在形式

在臨床和日常生活中，草藥或草藥成分可以多種形式存在，包括各種類型的傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）及膳食補(bǔ)充劑（DS）等[1-2]。歐美國(guó)家常將這類產(chǎn)品通稱為草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）。文獻(xiàn)中有時(shí)也稱之為補(bǔ)充和替代治療（CAMs）。

在發(fā)生疑似HILI時(shí)，TCM、NM的應(yīng)用情況相對(duì)易于在問詢中得知，而HP、DS的應(yīng)用常常則具有很大的隱蔽性，難以被問詢出來，導(dǎo)致遲遲不能確定診斷。

2　常見引起肝損傷的中草藥

在2015版《中國(guó)藥典》中，明確記載了83種有毒中藥，其中包括70味草藥。引起肝損傷的常見中草藥可以分為兩類：一類是單一植物類產(chǎn)品或單味中草藥，另一類是復(fù)合組分及相關(guān)制劑，是當(dāng)前HILI的主要病因。美國(guó)藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)（DILIN）數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，黑升麻、纈草、何首烏、石蠶、貓爪草、綠茶提取物及某些健美和減肥產(chǎn)品等可引起肝損傷。我國(guó)近5年來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，引起肝損傷的可疑單味中草藥主要有何首烏、蒼耳子、黃藥子、雷公藤、土三七和千里光；可疑復(fù)方制劑21種，包括養(yǎng)血生發(fā)膠囊、驅(qū)白巴布期片、仙靈骨葆膠囊、靈芝益壽膠囊、回春如意膠囊、七寶美髯丸、白癜風(fēng)膠囊、補(bǔ)腎生發(fā)湯、澤漆沖劑、骨康膠囊、壯骨膠囊、靈芝膠囊、舒胸膠囊、痔血膠囊、乳癖散、消銀片、增生平、癃閉舒、維骨力、斑禿丸、加味逍遙散和部分含有多種中草藥成分的湯劑。這些復(fù)方制劑主要用于治療皮膚病、骨關(guān)節(jié)病、乳腺疾病、美容美發(fā)或保健等[6]。此外，含有馬兜鈴酸的植物及相關(guān)配方與肝細(xì)胞癌之間的可能相關(guān)性也引起高度關(guān)注[7]。有關(guān)HILI的更多信息和臨床實(shí)例可參見LiverTox網(wǎng)站（http：//www.LiverTox.nih.gov）和HepTox網(wǎng)站（http：//www.hepatox.org）。

3　HILI的發(fā)病率、構(gòu)成比及相關(guān)爭(zhēng)議

由于缺乏基于社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，HILI在我國(guó)人群中的發(fā)病率并不明確。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)1994—2011年有關(guān)DILI文獻(xiàn)的系統(tǒng)和薈萃分析顯示，HILI約占DILI病因構(gòu)成的18.6%[8]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝損傷學(xué)組對(duì)全國(guó)300余家醫(yī)院2012—2014年住院患者的大型回顧性流行病學(xué)調(diào)查顯示，TCM-NM-HP-DS約占DILI病因構(gòu)成比的33%（資料待發(fā)表）。南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院曾統(tǒng)計(jì)2012年7月至2013年7月140例因DILI住院患者的臨床資料，顯示其中HILI約占62%[9]。2013年冰島一項(xiàng)基于全國(guó)人口的HILI發(fā)病率調(diào)查報(bào)告顯示，DILI的發(fā)病率約為19/100 000，其中HILI占DILI構(gòu)成比的16%，由此估計(jì)冰島的HILI發(fā)病率約為3/100 000[10]。2014年由美國(guó)特拉華州專科醫(yī)生實(shí)施的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，該州DILI發(fā)病率約為2.7/100 000，HDS占病因構(gòu)成比的43%，由此估計(jì)該州的HILI發(fā)病率約為1/100 000[11]。美國(guó)DILIN前瞻性研究中，HDILI占DILI的16%，從2004—2005年的7%升高至2013—2014年的20%[12]。2017年一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，韓國(guó)住院患者HILI發(fā)病率約為6/1 000[13]。

關(guān)于HILI在人群中的發(fā)病率和在DILI中所占的構(gòu)成比呈增長(zhǎng)趨勢(shì)的原因，概括起來有：（1）公眾多認(rèn)為草藥來自自然植物，沒有或很少具有肝毒性，加之社會(huì)上各種缺乏根據(jù)的草藥養(yǎng)生廣告蔓延，導(dǎo)致草藥或含有草藥的所謂HP使用隨意；（2）傳統(tǒng)復(fù)方制劑中某種或某些草藥的屬地改變；（3）環(huán)境污染，導(dǎo)致草藥質(zhì)量發(fā)生改變；（4）草藥炮制過程可能不當(dāng)；（5）未受過系統(tǒng)中醫(yī)藥理論教育和臨床實(shí)踐的醫(yī)護(hù)人員，特別是大量的“民間中醫(yī)”開具草藥處方失當(dāng)，劑量可能過大，療程可能過長(zhǎng)，配伍可能有誤；（6）醫(yī)學(xué)界特別是肝病學(xué)界對(duì)HILI的警惕性增高，報(bào)告的病例越來越多。

此外，有學(xué)者指出，文獻(xiàn)報(bào)道的HILI占DILI的構(gòu)成比，主要是指TCM-NM-HP-DS或HDS或CAMs作為一個(gè)整體所占DILI的構(gòu)成比，而TCM及各單味草藥相關(guān)的HILI所占DILI的構(gòu)成比實(shí)際上是低于通常文獻(xiàn)所報(bào)道的構(gòu)成比[4]。另一方面，文獻(xiàn)在統(tǒng)計(jì)化學(xué)藥物或生物制品的肝毒性時(shí)多針對(duì)單種藥物或某類藥物，因此在解讀HILI所占DILI構(gòu)成比較高的數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)注意這種具體所指的差別。但即便如此，草藥特別是常用草藥相關(guān)的HILI仍應(yīng)引起臨床和公眾的足夠重視，以免給健康帶來嚴(yán)重傷害。

4　常見中草藥肝毒性機(jī)制

4.1生物堿的肝毒性生物堿是存在于自然界（主要是植物）中的一類含氮堿性有機(jī)化合物，是多數(shù)中草藥的重要有效成分之一。其具有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和廣泛的生理藥理活性，有些生物堿可對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生毒性作用[14]。土三七和千里光等植物含有豐富的吡咯雙烷類生物堿，可在體內(nèi)特別是肝內(nèi)形成吡咯-蛋白加合物，通過尚未明了的機(jī)制導(dǎo)致肝竇、肝小靜脈等小血管內(nèi)皮損傷，造成肝竇阻塞綜合征（HSOS）或稱肝小靜脈閉塞癥（HVOD），臨床常表現(xiàn)為肝腫大、腹水和黃疸等，預(yù)后較差甚至危及生命。

4.2苷類化合物的肝毒性苷類化合物是由糖或糖衍生物的端基碳原子與另一類非糖物質(zhì)（稱為苷元或配基）連接形成的化合物。這些非糖物質(zhì)通常包括酚類、蒽醌類、黃酮類等化合物，可以通過不同的方式產(chǎn)生肝毒性。蒽醌類化合物是何首烏的主要毒性成分之一，其作用機(jī)制可能與藥物本身及代謝產(chǎn)物的直接肝毒性和免疫性損傷等有關(guān)。茶多酚是綠茶提取物的主要成分之一，其活性成分主要是兒茶素，包括黃烷醇、黃酮醇和酚酸，具有抗氧化、抗炎、預(yù)防癌癥、調(diào)節(jié)糖脂代謝等多種效用。然而，有研究人員發(fā)現(xiàn)高劑量?jī)翰杷鼐哂懈味拘?，其具體機(jī)制尚不明了，可能是由于氧化作用影響線粒體膜，降低抗氧化酶活性及肝臟中熱休克蛋白的表達(dá)[14-15]。

4.3馬兜鈴酸類化合物的肝毒性有研究指出，在包括中國(guó)臺(tái)灣和大陸在內(nèi)的亞洲地區(qū)，馬兜鈴酸類化合物的應(yīng)用與肝癌密切相關(guān)[7]。馬兜鈴酸類化合物主要存在于馬兜鈴屬和細(xì)辛屬植物中，最常見的有馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤和細(xì)辛等，部分中藥制劑如復(fù)方蛇膽川貝散、止咳化痰丸、九味羌活湯、復(fù)方風(fēng)濕藥酒等也含有馬兜鈴酸類化合物。據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸經(jīng)體內(nèi)代謝可形成馬兜鈴酸內(nèi)酰胺氮離子，能與DNA堿基的環(huán)外氨基形成共價(jià)加合物，其中以脫氧腺苷加合物（dA-AAI）和脫氧鳥苷加合物（dG-AAI）最豐富，進(jìn)而導(dǎo)致AT-TA突變，通過干擾、阻斷轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡甚至癌變[16]。2012年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將馬兜鈴酸列入Ⅰ類致癌物質(zhì)。我國(guó)香港地區(qū)已禁用含有馬兜鈴酸的中藥方劑。

4.4復(fù)合組分及制劑的肝毒性多數(shù)患者服用的草藥方劑并非是單味中草藥，而是以幾種甚至幾十種草藥混合而成的湯劑和復(fù)方制劑，這類情況下很難判斷與肝損傷相關(guān)的具體草藥成分。部分偏方、經(jīng)驗(yàn)方、HP、中成藥及專利配方等無法獲得具體組成成分，并且還可能混有偽品、污染物、毒性元素、未知的草本植物甚至違法添加某些現(xiàn)代西藥成分。由于這些復(fù)合組分及制劑中的具體成分和劑量不明，化學(xué)成分和毒理機(jī)制不清楚，存在混偽品，有毒物質(zhì)污染，加工炮制不規(guī)范及配伍不當(dāng)?shù)纫蛩?，均給確認(rèn)中草藥與肝損傷的因果關(guān)系帶來困擾。

5　HILI的肝損傷模式

HILI的肝損傷模式具有多樣性。與其他DILI相似的是，HILI在臨床和病理上幾乎可模擬任何病因和病理類型的急性和慢性肝損傷。目前，臨床上對(duì)于可疑HILI[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞5 ULN 和（或）堿性磷酸酶（ALP）＞2 ULN][17]，可計(jì)算 R 值=[ALT（ULN）/ALP（ULN）]或新 R值=[ALT（ULN）和 AST（ULN）之較高者]/[ALP（ULN）][18]，據(jù)此在臨床上將常見的HILI分為3種模式：肝細(xì)胞損傷型（R≥5）、膽汁淤積型（R≤2）和混合型（2＜R＜5），其中多數(shù)HILI患者以肝細(xì)胞損傷型模式為主。

此外，還存在其他幾種肝損傷模式：（1）肝血管損傷型，例如土三七引起的HSOS/HVOD；（2）膽管消失綜合征（VBDS），例如，美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究中的363例DILI患者通過肝活檢發(fā)現(xiàn)有26例罹患VBDS，其中3例患者因服用HDS而發(fā)病[19]；（3）HILI相關(guān)肝臟良性或惡性腫瘤，例如我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者在美國(guó)《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表的《馬兜鈴酸及其衍生物與臺(tái)灣和亞洲其他地區(qū)肝癌相關(guān)》的研究報(bào)道引發(fā)了科學(xué)界有關(guān)馬兜鈴酸肝毒性和致癌性的熱議[7]；（4）HILI相關(guān)其他肝臟疾病，包括中草藥誘導(dǎo)的自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化和肝衰竭等。

還需要注意的是，某些中草藥與其他肝病之間的關(guān)系復(fù)雜，既可以治療原有基礎(chǔ)肝病，但亦可能引起相關(guān)的肝損傷模式[20]。

6　HILI的管理和展望

草藥引起肝損傷的問題近年來引起了高度關(guān)注，其發(fā)生不僅與草藥（包括單味草藥和復(fù)方制劑）所含的化學(xué)成分和臨床使用方法（劑量、療程、配伍）有關(guān)，也與宿主因素和環(huán)境因素相關(guān)。

隨著對(duì)HILI相關(guān)認(rèn)識(shí)的深入，臨床醫(yī)生、藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)、藥監(jiān)部門及公眾可以據(jù)此采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施防范草藥中毒。例如，我國(guó)對(duì)防范馬兜鈴酸藥物風(fēng)險(xiǎn)采取了包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香；調(diào)整細(xì)辛藥用部位，由全草改為根和根莖；按處方藥管理含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》等一系列控制措施。

雖然各地區(qū)報(bào)道有關(guān)HILI在DILI構(gòu)成比中呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但并非否認(rèn)中醫(yī)藥在臨床上的療效，而是引導(dǎo)臨床醫(yī)生和公眾關(guān)注草藥的安全性問題，辯證認(rèn)識(shí)、合理對(duì)待中草藥的毒性，避免違背中醫(yī)藥理論和實(shí)踐規(guī)范，超適應(yīng)證、超劑量、超療程隨意應(yīng)用各種偏方、經(jīng)驗(yàn)方、專利配方和HP等。

未來HILI的深入研究需要多學(xué)科專家、臨床醫(yī)生、管理機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)乃至公眾開展密切合作研究，以便改進(jìn)管控政策，促使有害產(chǎn)品退出市場(chǎng)，確保公眾健康[15]。首先，公眾應(yīng)形成對(duì)草藥有效性和安全性的正確認(rèn)識(shí)，不可偏信廣告、傳言和游醫(yī)；如果在服用草藥期間發(fā)生肝損傷，應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告配合進(jìn)行相關(guān)研究。其次，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥理論學(xué)習(xí)，堅(jiān)持在實(shí)踐中體驗(yàn)、領(lǐng)會(huì)和驗(yàn)證草藥培育、炮制及配伍過程與療效和草藥肝毒性的關(guān)系，為草藥的安全性提供第一手寶貴資料。再者，現(xiàn)行草藥生產(chǎn)和使用的相關(guān)法律法規(guī)應(yīng)適當(dāng)修訂，明確規(guī)定草藥產(chǎn)品說明書應(yīng)提供詳細(xì)的組方及其含量，從而有利于臨床醫(yī)生和公眾對(duì)草藥制劑的安全性進(jìn)行判斷，以便在發(fā)生肝損傷后能夠準(zhǔn)確地對(duì)引起肝損傷的草藥進(jìn)行溯源分析。最后，亟須開展HILI相關(guān)的前瞻性研究，并運(yùn)用先進(jìn)技術(shù)鑒定草藥的化學(xué)成分和進(jìn)行毒理學(xué)分析，通過各種“組學(xué)”方法探討HILI的發(fā)病機(jī)制和尋找特異性生物標(biāo)志物，從而為HILI的預(yù)防和診治提供具體而準(zhǔn)確的依據(jù)和靶向指標(biāo)。