楊小溪，魏 玲

(1 桂林醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西 桂林 541000；2.成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院地方干部病房，云南 昆明 650000)

心肌梗死(myocardial infarction，MI)是工業(yè)化國家人口死亡的最主要原因之一，我國MI發(fā)病率及病死率呈逐漸上升趨勢。雖然目前針對早期急性MI有行之有效的再灌注措施，但存活心肌在重塑過程中難免會喪失部分正常功能。早期心臟重塑是維持心功能的代償適應(yīng)過程，但是，一旦發(fā)生心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)，心肌僵硬度逐步增加，心室舒張功能逐步減退，引起左心室擴(kuò)張，心力衰竭，誘發(fā)惡性心律失常，甚至猝死。因此，盡早逆轉(zhuǎn)MF對防止心功能惡化具有重要意義。本文就目前MI后MF的發(fā)病機(jī)制及其防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為探討MF新的防治方法提供依據(jù)。

1 MI后MF的發(fā)病機(jī)制

1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS)激活RAAS激活后可增加心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷，增加心臟收縮力，是MF的主要促發(fā)因素。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可引起血管收縮，血壓升高，肌成纖維細(xì)胞(cadiacmyofibroblasts，CMF)增殖和膠原分泌-降解失衡。在細(xì)胞水平上，AngⅡ通過激活包括核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在內(nèi)的多種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，引起促炎細(xì)胞因子合成和釋放[1]，并受心肌轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor beat 1，TGF-β1)和白細(xì)胞介素-6刺激而表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞(cardiac fibroblasts，CF)向CMF分化[2]。AngⅡ還可以誘導(dǎo)原癌基因c-fos、c-myc表達(dá)，使心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量增加，蛋白質(zhì)合成增加，誘發(fā)心肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)MF[3]。醛固酮(aldosterone，ALD)可直接進(jìn)入CF，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，使CF中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達(dá)增加，引起Ⅰ、Ⅲ型膠原聚集，促進(jìn)膠原蛋白合成。ALD還可上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑1型(angiotensin Ⅱ receptor antagonist 1，AT1)的密度，促進(jìn)局部血管緊張素及內(nèi)皮素受體的表達(dá)，強(qiáng)化內(nèi)皮素介導(dǎo)的MF效應(yīng)[4]。

1.2炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是全身多種疾病所致纖維化的誘導(dǎo)和促進(jìn)因素[5]。MI早期，缺血、缺氧及大量壞死的心肌細(xì)胞等各種致病因素過度激活心肌組織補(bǔ)體系統(tǒng)，誘發(fā)大量炎性細(xì)胞向缺血區(qū)聚集浸潤，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放多種炎性因子(如趨化因子和促纖維化因子)，這些炎性因子水平異常增高，刺激心臟膠原纖維合成異常增多，最終導(dǎo)致MF[6]。單核巨噬細(xì)胞可通過2種途徑參與MI后MF的全過程：經(jīng)典激活型(M1型)通過輔助性T細(xì)胞1型依賴的細(xì)胞因子和脂多糖等激活，可降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，并能分泌白細(xì)胞介素-1，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9的表達(dá)，促進(jìn)TGF-β1刺激CMF增殖；替代激活型(M2型)巨噬細(xì)胞通過輔助性T細(xì)胞2型依賴的細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素等激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖和ECM重建。淋巴細(xì)胞中CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞可通過上調(diào)促纖維化細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-13和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)而發(fā)揮作用，也可以刺激心肌CF，使膠原合成增加[7]。

1.3細(xì)胞因子

1.3.1TGF-β1TGF-β1刺激CMF的增殖、轉(zhuǎn)化、遷移，促進(jìn)ECM蛋白(如膠原蛋白、纖維黏連蛋白)表達(dá)并抑制ECM降解，抑制心肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[8-9]，其有2種作用途徑：(1)Smad2 和Smad3通過TGF-β1受體磷酸化，與Smad4結(jié)合，并轉(zhuǎn)運(yùn)至具有發(fā)生纖維化基因的細(xì)胞核內(nèi)，通過調(diào)節(jié)CF的表型來完成纖維化[10]；(2)通過Ⅱ型TGF-β1受體激活下游絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致多種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，從而改變它們的活性，通過調(diào)節(jié)ECM蛋白以及其他靶基因的表達(dá)來完成纖維化[11]。此外，TGF-β1還可與血小板源性生長因子、AngⅡ等形成一個(gè)信號網(wǎng)，共同促進(jìn)MF。因此，TGF-β1信號通路被認(rèn)為是組織修復(fù)和MF中的最后公共通路。

1.3.2肝細(xì)胞生長因子(hepatocytegrowthfactor，HGF) HGF是唯一可抑制纖維化的多肽生長因子，具有強(qiáng)大的刺激多類細(xì)胞有絲分裂、增殖、遷移和抑制細(xì)胞凋亡的效應(yīng)，可延緩甚至逆轉(zhuǎn)MF。同時(shí)也受其他因素影響，堿性成纖維細(xì)胞因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板源性生長因子及白細(xì)胞介素-1等均可促進(jìn)其表達(dá)，而TGF-β1、糖皮質(zhì)激素等則可抑制其表達(dá)。如：HGF可通過磷脂酰肌醇3-激酶和絲裂原活化蛋白激酶通路提高內(nèi)皮性一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性，促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide,NO)生成，同時(shí)激活MMP-1，還能通過抑制TGF-β1而降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白水平，減少ECM的產(chǎn)生，抑制MF[12]。

1.3.3胰島素樣生長因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1) IGF-1是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，由肝臟、心臟及內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，受甲狀腺激素、胰島素、生長激素、白細(xì)胞介素-1、內(nèi)皮素-1、蛋白激酶C等各種活化因子調(diào)節(jié)。IGF-1與IGF結(jié)合蛋白結(jié)合，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如絲裂原活化蛋白激酶)，促進(jìn)心肌CF增殖分化[13]。

1.3.4Apelin-13Apelin-13可抑制心肌TGF-β1對CF的刺激，使α-SMA和膠原蛋白水平降低，阻礙心肌CF分化為CMF；還能通過調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP1，抑制ECM合成，促進(jìn)心肌ECM成分降解，延緩MF及心室重構(gòu)。Apelin-13可阻礙Ang Ⅱ誘導(dǎo)膠原蛋白生成，并降低TGF-β1、結(jié)締組織生長因子的活性，抑制NF-κB表達(dá)，而NF-κB及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過炎癥反應(yīng)參與MF和ECM重構(gòu)的過程。Apelin-13能減輕氧化應(yīng)激和心肌炎癥反應(yīng)，對心肌細(xì)胞凋亡和纖維化有改善作用[14]。

1.3.5半乳糖凝集素3(galactin-3，Gal-3) Gal-3作為一種炎性相關(guān)因子，可將靜止的CF轉(zhuǎn)化為CMF，促使后者分泌基質(zhì)蛋白(如膠原蛋白、纖維連接蛋白)，啟動(dòng)纖維化過程。Gal-3可作用于ECM、細(xì)胞表面分子和胞內(nèi)糖蛋白，參與細(xì)胞黏附、增殖、活化、凋亡及再生；還能與不同的多糖、蛋白配體結(jié)合，激發(fā)TIMP和MMP的產(chǎn)生，減少ECM降解從而進(jìn)一步促進(jìn)纖維化，并參與心肌中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞聚集，增加心肌間質(zhì)、血管周圍纖維化及心肌膠原蛋白沉積[15]。張躍華等[16]研究證實(shí)，Gal-3可加重缺血性心功能不全家兔的MF，促進(jìn)心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生。Gal-3與MF及心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為MF的獨(dú)立預(yù)測因子[17]。

1.3.6微小RNA(microRNA，miRNA) miR是一類由16～22個(gè)核苷酸分子組成的單鏈非編碼核苷酸片段，其通過與各類mRNA的3′端非編碼區(qū)結(jié)合發(fā)揮作用，在各類蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行調(diào)控[18]。miR可通過對MF相關(guān)信號通路的調(diào)控促進(jìn)或抑制MF的發(fā)生、發(fā)展，不同類型的miR對MF的作用不同[19]，miR-21[20]、miR-34a、miR-503等可促進(jìn)纖維化發(fā)生，而miR-24、miR-29、miR-30a、miR-150、miR-208a、miR-590等則具有抗纖維化作用。如：miR-21通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶-絲裂原激活的蛋白激酶信號通路，促使CF活性增加，促進(jìn)纖維化[21]；而miR-30a過表達(dá)能下調(diào)心肌梗死后心肌TGF-β1、結(jié)締組織生長因子mRNA及蛋白水平，從而減少心肌膠原產(chǎn)生，抑制MF[22]。

1.4氣體信號分子氣體信號分子作為人體重要的內(nèi)源性信息遞質(zhì)，參與機(jī)體許多生理和病理的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)心血管疾病過程。NO可阻礙血小板聚集和黏附，擴(kuò)張血管，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；一氧化碳(carbon monoxide,CO)具有抗炎、促進(jìn)血管擴(kuò)張、抑制血小板聚集、抗血管平滑肌增殖效應(yīng)，還可激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，提高NO水平。硫化氫已成為繼NO和CO之后被發(fā)現(xiàn)的第3種氣體信號分子，可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和血管新生等過程[23]。丁利等[24]發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病小鼠模型硫氫化鈉(外源性硫化氫供體)治療后，可改善小鼠的血糖、血脂水平，減少p38絲裂原活化蛋白激酶、TGF-β1及Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)，使心肌間質(zhì)膠原纖維明顯減少，具有抑制糖尿病小鼠MF的作用。肖婷等[25]研究發(fā)現(xiàn)，硫化氫通過下調(diào)TGF-β1和結(jié)締組織生長因子蛋白的表達(dá)水平，抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)，改善糖尿病大鼠心肌膠原重構(gòu)。

1.5自噬自噬是一種高度保守的生理代謝途徑，雙層膜囊泡將其內(nèi)容物運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解[26]。也是細(xì)胞進(jìn)行自體清除的重要方式，在MF發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。自噬的作用有雙重特性，低水平的自噬能降解并清除受損變性的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等一些生物大分子成分，為細(xì)胞修復(fù)、重建及再生提供原料，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器再循環(huán)及細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維持細(xì)胞正常的生理代謝及生理功能[27-28]。自噬還可通過促進(jìn)血管生成及分解細(xì)胞器上的膜脂質(zhì)為線粒體呼吸作用提供能量，以保護(hù)心肌細(xì)胞。在心肌缺血和MI時(shí)激活自噬就可起到保護(hù)作用；但是強(qiáng)烈或持久的自噬則會過度消耗必需蛋白質(zhì)和正常細(xì)胞器，不利于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，加重了細(xì)胞損害，自噬可加重心力衰竭和缺血再灌注損傷患者心肌細(xì)胞的損傷程度[29]。因此，可通過對自噬程度的干預(yù)來調(diào)節(jié)MF程度，這有望成為改善MF及心功能的作用靶點(diǎn)。

2 MF對心臟的不良影響

CF占構(gòu)成心臟細(xì)胞總數(shù)的60%～70%，CF包繞著心肌細(xì)胞并與ECM相連接。它擔(dān)負(fù)著調(diào)控合成、分泌多種細(xì)胞因子、ECM代謝、介導(dǎo)心肌機(jī)械/電信號傳導(dǎo)及血管新生等過程，在維持心臟正常生理功能及心室重構(gòu)過程中發(fā)揮著重要作用。在病理因素刺激下，CF會發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，活化為心臟CMF。CMF促進(jìn)ECM合成及MMP表達(dá)，CMF還分泌大量的細(xì)胞因子和生長因子，作用于心肌組織中的各種靶細(xì)胞，促進(jìn)心室重構(gòu)[30]。CF生物學(xué)性狀和功能的改變對受損心肌組織的修復(fù)和心功能的維持有幫助，但其長期效應(yīng)則導(dǎo)致心肌僵硬度逐步增加，心肌順應(yīng)性降低，心室收縮及舒張功能減退，冠狀動(dòng)脈儲備能力下降，并最終導(dǎo)致心力衰竭[31]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。同時(shí)，可使心肌細(xì)胞間距增大，阻礙生物電信號的正常傳導(dǎo)，心肌細(xì)胞異質(zhì)性增加，誘發(fā)惡性心律失常甚至猝死[32]。因此，緩解MF，遏制心室重塑的進(jìn)程，在MI后心力衰竭的治療中尤為重要。

3 MI后MF的治療

3.1羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(humanhydroxymethylglutarylCoA，HMG-CoA)抑制劑HMG-CoA抑制劑(他汀類藥物)除了具有調(diào)節(jié)血脂作用外，還具有心血管保護(hù)作用，如抗炎、抗血小板聚集、抗血栓形成及穩(wěn)定斑塊等。有研究顯示，阿托伐他汀可逆轉(zhuǎn)糖尿病心肌病大鼠心肌組織賴氨酰氧化酶的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控MMP-2及NF-κB的表達(dá)，可直接抑制CF分化、CMFs的增殖和遷移，具有抗MF的作用[33]。陸芳等[34]在治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀、阿托伐他汀均可有效地降低患者血脂和炎癥反應(yīng)程度，改善患者心室重構(gòu)及心肌功能。

3.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI) ACEI可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高血壓MF，可能機(jī)制為降低循環(huán)和心肌局部的AngⅡ水平，減少緩激肽的降解，提高血中緩激肽的含量，抑制內(nèi)皮素產(chǎn)生和釋放，促進(jìn)NO的合成和分泌。楊玉[35]研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利可降低高血壓大鼠左心室質(zhì)量及心質(zhì)量指數(shù)，改善心肌重構(gòu)；劉會等[36]研究發(fā)現(xiàn)，培哚普利可部分通過抑制炎癥反應(yīng)而減輕高鹽誘導(dǎo)的左心室重構(gòu)。

3.3血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptorblockers，ARB) ARB類藥物可通過阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，降低心肌AngⅡ水平及AT1受體的親和力，阻斷AngⅡ的致病作用，抑制炎性因子表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，從而逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善心功能[37]。研究顯示，氯沙坦可以降低原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)炎性因子(超敏C反應(yīng)蛋白，白細(xì)胞介素-6)水平，降低血漿內(nèi)皮素-1水平，升高NO水平及肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能[38]；氯沙坦治療高血壓心肌肥厚患者3 a，可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，改善左心室舒張功能，提高左心室射血分?jǐn)?shù)[39]。

3.4醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑能有效抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)，緩解高血壓引起的MF，改善心室重構(gòu)[40]；研究顯示，依普利酮通過抑制TGF-β1表達(dá)，可抑制AMI大鼠的MF；依普利酮通過促進(jìn)心肌組織中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白7、Smad2表達(dá)，可抑制自發(fā)性高血壓大鼠MF，并可以改善高血壓引起的心肌重構(gòu)[41]。

3.5吡非尼酮(pirfenidone，PFD) PFD是一種新型多效性吡啶化合物，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用[42]。PFD能通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠心臟CMFs增殖和膠原蛋白合成，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)進(jìn)程，改善左心室功能[43]；還能通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的血漿還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4表達(dá)發(fā)揮抗肺組織纖維增生作用[44]。

3.6中藥中藥在治療MF方面也具有獨(dú)特的療效。研究顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊能夠降低MI大鼠MF程度，改善心臟功能，其作用機(jī)制可能與調(diào)控 TGF-β1/Smad3信號通路相關(guān)蛋白有關(guān)[45]；麝香酮通過抗炎、抗纖維化、抗凋亡能改善心肌重構(gòu)和心功能，增強(qiáng)MI小鼠的運(yùn)動(dòng)耐力[46]；芪參益氣滴丸通過TGF-β1/Smads信號通路降低MF程度，抑制心室重構(gòu)；通過減少胞質(zhì)型磷脂酶A2來抑制炎性因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)；并通過上調(diào)Bcl-2基因、下調(diào)Bax的表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡，減輕心肌損傷[47]；以益氣活血立法的黃芪保心湯具有良好的抗心力衰竭作用，其作用機(jī)制可能與增強(qiáng)心肌收縮力、抗纖維化、抑制心肌細(xì)胞的壞死和凋亡有關(guān)[48]。

4 展望

目前，雖然對MI后MF細(xì)胞因子及分子機(jī)制的研究很多，但是參與MI后MF發(fā)生、發(fā)展過程中的各細(xì)胞因子及信號通路之間相互作用尚不明確，需要進(jìn)一步探討。防止與逆轉(zhuǎn)MF已是目前MI后治療的重要目的之一。近年來，針對MF的治療新靶點(diǎn)不斷出現(xiàn)，給臨床治療開辟了新的思路。鑒于TGF-β1信號通路在MF發(fā)病機(jī)制中的核心作用，目前，研究者期望通過干擾這一途徑，來達(dá)到抗纖維化的作用。針對MF的非藥物治療也開展了研究，如鄭曉新等[49]研究發(fā)現(xiàn)，去腎交感神經(jīng)術(shù)能抑制MI大鼠MF并改善心肌重構(gòu)，提高左心室收縮功能，其作用機(jī)制除了直接抑制交感神經(jīng)興奮和循環(huán)RAAS系統(tǒng)激活外，可能與其能局部下調(diào)心肌TGF-β1的表達(dá)進(jìn)而減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白沉積有關(guān)，為未來通過微創(chuàng)手術(shù)改善心室重構(gòu)并改善MI患者預(yù)后提供了依據(jù)。miR在心臟的重塑過程中扮演了重要角色，目前，已有許多研究發(fā)現(xiàn)miRNA 的異常表達(dá)(上調(diào)或下調(diào))是介導(dǎo)心肌重構(gòu)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，這提示在MI治療中以miR為靶點(diǎn)將可能成為新的治療切入點(diǎn)。在機(jī)體內(nèi)給予人工合成的miR類似物或寡核苷酸抑制劑可以人為控制miR的表達(dá)水平，因此，將來通過人工調(diào)控miR可能會調(diào)控MF進(jìn)展。依據(jù)此論點(diǎn)，相信以miR為治療靶點(diǎn)的新方案會給MF的防治開辟新的途徑。

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