鄭光輝 劉記妹

（廣東怡翔制藥有限公司，廣東廣州511325）

0 引言

大容量注射劑又稱大輸液，它是一種一次性將大量的藥液以一定速度的靜脈滴注等方式直接進(jìn)入患者體內(nèi)的一種注射劑，具有療效確切可靠、起效迅速、吸收過(guò)程短、無(wú)首過(guò)效應(yīng)、生物利用率高等特點(diǎn)。同時(shí)，大輸液也可以作為各種注射劑載體，通過(guò)靜脈滴注等方式，使藥物快速、持續(xù)地發(fā)揮有效作用。但是，由于它直接一次性將大量藥液輸入患者體內(nèi)，避開了人體的正常生理屏障，因此會(huì)給患者帶來(lái)極大的安全隱患，一旦用藥不當(dāng)或產(chǎn)品質(zhì)量有異常，就會(huì)對(duì)患者的用藥安全造成嚴(yán)重的后果。

GMP要求藥品質(zhì)量管理應(yīng)貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。要想確保產(chǎn)品合格和患者用藥安全，就必須對(duì)大輸液生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。基于大輸液的一些特點(diǎn)，結(jié)合筆者多年來(lái)的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和GMP要求，本文將重點(diǎn)闡述如何控制大輸液生產(chǎn)中的產(chǎn)品質(zhì)量。

1 原輔料的質(zhì)量控制

1.1 原輔料的選擇

原輔料質(zhì)量對(duì)大輸液產(chǎn)品質(zhì)量影響較大[1]。大輸液生產(chǎn)企業(yè)用到的原輔料必須通過(guò)合法合規(guī)渠道購(gòu)進(jìn)，并且經(jīng)過(guò)國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，要求對(duì)方提供諸如《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》、GMP/GSP證書、產(chǎn)品質(zhì)檢報(bào)告、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等證照和資料信息，盡量選擇市場(chǎng)口碑好、規(guī)模大的一些供應(yīng)商，建立長(zhǎng)期穩(wěn)定的供應(yīng)關(guān)系，必要時(shí)對(duì)生產(chǎn)廠家進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。

市場(chǎng)有變化或產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)異常時(shí)，對(duì)需要更換的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)做好使用變更后的原輔料生產(chǎn)出的產(chǎn)品穩(wěn)定性考察工作，并到國(guó)家藥監(jiān)部門對(duì)變更的供應(yīng)商進(jìn)行備案。

1.2 原輔料的使用

為保證產(chǎn)品質(zhì)量，制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)每批進(jìn)廠的原輔料進(jìn)行檢驗(yàn)，尤其要嚴(yán)格控制原料的含量、水分、重金屬、顏色、酸堿度等指標(biāo)，要求各質(zhì)量指標(biāo)不得低于《中國(guó)藥典》（2015版）的檢驗(yàn)要求，必要時(shí)制劑生產(chǎn)企業(yè)可制定高于法定標(biāo)準(zhǔn)或物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

倉(cāng)庫(kù)人員把好入庫(kù)關(guān)，不符合要求和不合格的物料不得入庫(kù)，從源頭上杜絕使用不合規(guī)的物料。

2 純化水、注射用水的質(zhì)量控制

2.1 純化水的質(zhì)量控制

GMP要求，制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水，并要求對(duì)原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。純化水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，不得含任何添加劑。純化水各項(xiàng)指標(biāo)不得低于《中國(guó)藥典》（2015版）的質(zhì)量要求，純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或?qū)嶒?yàn)用水，不得用于注射劑的配制和稀釋。在純化水的制備和使用過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染，保證使用點(diǎn)的用水水質(zhì)。例如，可每?jī)蓚€(gè)小時(shí)對(duì)純化水制備出水口、總送/回水管道等進(jìn)行電導(dǎo)率和pH值的檢測(cè)等，必要時(shí)可采用在線儀器進(jìn)行監(jiān)控。

2.2 注射用水的質(zhì)量控制

《中國(guó)藥典》（2015年版）規(guī)定注射用水質(zhì)量應(yīng)符合關(guān)于注射用水的相關(guān)要求。注射用水必須在抑制細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的環(huán)境下進(jìn)行制備、貯存、分配，可作為配制注射劑等無(wú)菌制劑的溶劑或稀釋劑或用于容器的清洗等。在生產(chǎn)過(guò)程中，為保證注射用水的質(zhì)量，應(yīng)合理布局注射用水取樣點(diǎn)，規(guī)范管道坡度，取樣口安裝位置保證符合3D要求，避免產(chǎn)生死水（角）。同時(shí)，對(duì)各主要用水點(diǎn)、設(shè)備出水口、總送/回水管道等的監(jiān)測(cè)頻次應(yīng)不低于對(duì)純化水的監(jiān)測(cè)頻次，且注射用水應(yīng)在70℃以上保溫循環(huán)。

2.3 其他

為保證使用的純化水和注射用水合格，除嚴(yán)格遵守GMP和崗位SOP要求外，還需定期對(duì)管道進(jìn)行清洗消毒，做到重要指標(biāo)重點(diǎn)監(jiān)控，如重點(diǎn)監(jiān)控電導(dǎo)率、pH值、TOC、微生物、理化指標(biāo)等水質(zhì)指標(biāo)。對(duì)關(guān)鍵參數(shù)做好限度控制，在生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)定如電導(dǎo)率、pH值、TOC、溫度等的警戒限度、糾偏限度。

3 與藥液接觸的內(nèi)包材的質(zhì)量控制

目前，大輸液產(chǎn)品包裝市場(chǎng)主要以玻璃瓶、塑料瓶、非聚氯乙烯（PVC）軟袋塑料、直立式聚丙烯（PP）袋以及非PVC軟袋為主，包材質(zhì)量以及包裝形式直接影響患者的用藥安全，因此，對(duì)內(nèi)包材的質(zhì)量控制尤為關(guān)鍵。內(nèi)包材的選擇和使用要求與原輔料的選擇和使用要求一致。同時(shí)，還應(yīng)按照國(guó)家藥監(jiān)部門對(duì)藥包材的要求開展其他相關(guān)研究，如藥包材與藥品的相容性等相關(guān)研究試驗(yàn)。

在使用前，要嚴(yán)格管理各種內(nèi)包材，做到逐批檢驗(yàn)，合格后方可投入使用。玻璃瓶生產(chǎn)線上，要隨時(shí)檢查玻璃瓶的清洗效果和殘留水量，注意丁基膠塞與瓶口和鋁蓋的密實(shí)度檢查，做到定時(shí)/隨時(shí)檢查相結(jié)合；對(duì)于塑瓶和軟袋產(chǎn)品，要注意在使用過(guò)程中其他污染的引入和設(shè)備離子風(fēng)對(duì)包裝容器氣洗效果的影響等。

4 中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)控制

4.1 含量控制

中間產(chǎn)品的含量應(yīng)在參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，將限量范圍縮小，使含量范圍盡量控制在100%左右。例如：氯化鈉注射液的藥典標(biāo)準(zhǔn)為95%～105%，中間產(chǎn)品控制時(shí)可控制在99%～101%。

4.2 pH值、滲透壓的控制

人體在正常生理狀態(tài)下，血液的pH值保持在7.35～7.45，為弱堿性。輸液產(chǎn)品的pH值應(yīng)盡量與血液等滲，若因穩(wěn)定性等原因，可允許pH值在4.0～9.0內(nèi)。pH值在產(chǎn)品穩(wěn)定性方面起著重要作用，pH值范圍與產(chǎn)品的穩(wěn)定性有著密切的關(guān)系。在生產(chǎn)過(guò)程中，如果需要調(diào)整pH值，應(yīng)充分考慮藥物在溶劑中的溶解性和穩(wěn)定性，同時(shí)還要考慮人的耐受性。要想確保輸液成品合格，應(yīng)調(diào)節(jié)好輸液中間產(chǎn)品的pH值，建議在控制中間產(chǎn)品的pH值時(shí)盡量控制在標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)要求的中間范圍。

大輸液產(chǎn)品的滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內(nèi)[2]。人體血漿滲透壓正常范圍為280～310 mOsm/L，低滲溶液＜240 mOsm/L時(shí)，水分子向細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)，容易導(dǎo)致細(xì)胞破裂、靜脈刺激與靜脈炎；高滲溶液＞340 mOsm/L時(shí)，血管內(nèi)膜脫水，容易導(dǎo)致靜脈炎、靜脈痙攣和形成血栓。

采用與人體等滲的滲透壓摩爾濃度可維持人體體內(nèi)細(xì)胞形態(tài)不發(fā)生變化，通過(guò)檢測(cè)滲透壓摩爾濃度可保證藥品與人體滲透壓形成等滲。

4.3 不溶性微粒的控制

在大輸液的中間產(chǎn)品檢查過(guò)程中，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)纖維、色點(diǎn)、液內(nèi)漂浮物等影響產(chǎn)品質(zhì)量的可見(jiàn)異物，對(duì)于肉眼不可見(jiàn)的不溶性微粒，《中國(guó)藥典》（2015年版）對(duì)此也有明確的規(guī)范和質(zhì)量要求，企業(yè)要將其作為最低的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制，同時(shí)建議企業(yè)制定自己的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

企業(yè)要對(duì)每批中間產(chǎn)品的不溶性微粒進(jìn)行定時(shí)和不定時(shí)相結(jié)合的檢查，充分確保中間品的質(zhì)量。同時(shí)，要充分做好影響藥液不溶性微粒的風(fēng)險(xiǎn)分析，從源頭上徹底消除引入不溶性微粒的途徑。諸如：（1）在生產(chǎn)開始和結(jié)束后對(duì)終端濾芯進(jìn)行完整性測(cè)試，及時(shí)淘汰不合格的中間品。（2）增加灌裝過(guò)程中的層流罩環(huán)境的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)環(huán)節(jié)。（3）按照GMP要求定期做好潔凈室的環(huán)境檢測(cè)工作，如監(jiān)測(cè)浮游菌、沉降菌、懸浮粒子等。（4）控制進(jìn)入潔凈區(qū)的人員數(shù)量，同時(shí)對(duì)進(jìn)入人員進(jìn)行潔凈區(qū)衛(wèi)生要求方面的知識(shí)培訓(xùn)與考核，并不定時(shí)進(jìn)行再培訓(xùn)等。

4.4 微生物方面的風(fēng)險(xiǎn)控制

微生物風(fēng)險(xiǎn)的控制主要針對(duì)中間產(chǎn)品滅菌前的微生物污染情況。值得一提的是，雖然經(jīng)過(guò)終端濾芯能夠截留藥液中的絕大部分微生物，但對(duì)降低藥液中已有的細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序時(shí)間相當(dāng)重要。

大輸液中的微生物污染主要來(lái)自以下幾個(gè)方面：（1）原輔料和內(nèi)包材本身存在微生物污染。（2）在產(chǎn)品的配制過(guò)程中引入微生物，導(dǎo)致微生物繁殖。（3）對(duì)配制容器及其管路的清潔不徹底，導(dǎo)致微生物殘留，形成污染。

針對(duì)這些問(wèn)題，可采取以下控制措施：（1）提高原輔料和內(nèi)包材的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，合理合規(guī)地制定微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素限度。（2）在配制過(guò)程中合理使用活性炭，雖然活性炭對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素起到了吸附作用，但不要忽略了其對(duì)產(chǎn)品的影響。（3）通過(guò)徹底的清洗消毒程序，制定合理的清洗消毒周期，通過(guò)清洗消毒驗(yàn)證，消除由此帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

5 活性炭的合理使用

活性炭在大輸液中具有吸附熱原、色素、雜質(zhì)等功能。目前，在大輸液的配制過(guò)程中一般使用的是供注射用活性炭，活性炭的吸附作用本身也是一種平衡反應(yīng)，如果選用的活性炭質(zhì)量不佳，不僅不能夠起到吸附熱原的作用，相反可能還會(huì)引入其他雜質(zhì)，所以應(yīng)盡量選擇質(zhì)量上乘的活性炭。

活性炭在酸性溶液中吸附力最強(qiáng)，在堿性溶液（pH 6.0～8.0）中會(huì)出現(xiàn)溶膠和脫吸附作用，從而增加藥液雜質(zhì)[3]。同時(shí)，要考慮藥液溫度對(duì)活性炭的影響，一般藥液溫度越高，活性炭吸附的時(shí)間就會(huì)越短。根據(jù)活性炭的特性，一般在活性炭的臨界吸附溫度45～50℃下攪拌10～15 min，以此達(dá)到充分吸附的效果。

6 滅菌溫度與時(shí)間的控制

滅菌對(duì)大輸液生產(chǎn)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。為了降低中間產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的微生物污染水平，建議大輸液從完成配制到開始滅菌的時(shí)間以不超過(guò)4 h為宜，從灌裝完畢到開始滅菌的時(shí)間以不超過(guò)2 h為宜，時(shí)間越短越好。

在整個(gè)灌裝過(guò)程中，要考慮減少微生物污染的機(jī)會(huì)，灌裝溫度不宜過(guò)高或過(guò)低，控制在50℃左右即可。

在大輸液產(chǎn)品的滅菌過(guò)程中，對(duì)滅菌參數(shù)的選擇要慎重，要充分考慮產(chǎn)品的特性，如熱敏性的產(chǎn)品采用低溫滅菌等，滅菌參數(shù)在選擇上要先做好充分的研究再行決定。當(dāng)然，滅菌合格僅是對(duì)產(chǎn)品的一個(gè)要求，同時(shí)還要每年定期按照GMP要求做好對(duì)滅菌柜的設(shè)備驗(yàn)證。

7 結(jié)語(yǔ)

企業(yè)要想保證大輸液產(chǎn)品的質(zhì)量，就需嚴(yán)格控制其生產(chǎn)過(guò)程中的每個(gè)質(zhì)控點(diǎn)，全面、合理、合規(guī)地評(píng)估每個(gè)質(zhì)控點(diǎn)可能帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是控制產(chǎn)品質(zhì)量的前提，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、及時(shí)處理，全面貫徹“產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢驗(yàn)出來(lái)”的理念。

[1]萬(wàn)春艷.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）2010年版教程[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2012.

[2]田燕.藥劑學(xué)[M].北京：清華大學(xué)出版社，2011.

[3]蔡明瑞，趙玉蘭，鄒啟發(fā)，等.關(guān)于含糖輸液生產(chǎn)的幾個(gè)問(wèn)題的分析[J].云南醫(yī)藥，1995，16（1）：8-10.