胡凱，楊輝浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，杭州市，311121

0 引言

現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，基于人們對(duì)健康的日益重視，對(duì)于醫(yī)療器械的需求也越來(lái)越多，醫(yī)療器械的應(yīng)用領(lǐng)域也日益廣泛。醫(yī)療器械在疾病的預(yù)防、診斷、監(jiān)護(hù)和康復(fù)方面發(fā)揮著重要作用。但隨著相關(guān)機(jī)構(gòu)、企業(yè)大力研發(fā)醫(yī)療器械，醫(yī)療器械市場(chǎng)進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)于紛繁復(fù)雜的醫(yī)療器械的監(jiān)管顯得日益重要。醫(yī)療器械監(jiān)管部門根據(jù)器械潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，并根據(jù)分類進(jìn)行入市前審查。以中美為例，兩國(guó)都已建立較為完善的醫(yī)療器械注冊(cè)審查制度。隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，兩國(guó)監(jiān)管部門對(duì)現(xiàn)今的醫(yī)療器械注冊(cè)審批制度及相關(guān)環(huán)節(jié)進(jìn)行了優(yōu)化：美國(guó)FDA實(shí)行的醫(yī)療器械分類管理制度；中國(guó)CFDA發(fā)布的免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的II類、III類醫(yī)療器械目錄等都對(duì)注冊(cè)審批流程的優(yōu)化起到積極作用，都有利于促進(jìn)醫(yī)療器械注冊(cè)審批程序的合理高效。

1 美國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)審批相關(guān)程序豁免法規(guī)

1.1 醫(yī)療器械分類不同引起的豁免

FDA實(shí)行醫(yī)療器械分類管理制度，即對(duì)申報(bào)產(chǎn)品先進(jìn)行歸屬于I類、II類和III類的劃分，而后再?zèng)Q定該歸屬于特定類別的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)入哪一種注冊(cè)審批流程。在這個(gè)過(guò)程中，有時(shí)會(huì)有豁免的情況出現(xiàn)。所有被豁免的器械都必須遵守豁免限制的要求[1]?？傊?，I類、II類醫(yī)療器械流程相對(duì)簡(jiǎn)化，而Ⅲ類醫(yī)療器械注冊(cè)審批流程相對(duì)繁瑣。

1.1.1 豁免510(k)

510(k)也稱上市前通知（Pre-Market Notification,PMN）?；砻?10(k)的意思是器械申報(bào)企業(yè)只用將與產(chǎn)品相關(guān)的信息提交FDA備案[2]?！堵?lián)邦食品、藥品和化妝品法》513(d)(2)(A)條規(guī)定：FDA可免除I類、II類醫(yī)療器械中特定產(chǎn)品的上市前通知（PMN，510(k)）的要求。

美國(guó)FDA于2014年8月1日發(fā)布了“部分II類、I類器械豁免510(k)的預(yù)期要求”草案指南。該指南在FDA器械數(shù)據(jù)庫(kù)的16個(gè)醫(yī)療器械分類中，涉及的器械分類有11個(gè)，包括了107個(gè)產(chǎn)品編碼。緊接著，F(xiàn)DA于2015年7月1號(hào)發(fā)布了“部分II類、I類器械豁免510(k)的預(yù)期要求”的最終指南。與原草案指南相比，涉及的器械分類還是11個(gè)，而包括的產(chǎn)品編碼增加到120個(gè)。2017年3月8日，F(xiàn)DA第二次發(fā)布醫(yī)療器械豁免510(k)清單，即“豁免510(k) II類醫(yī)療器械目錄的意見(jiàn)草案”。2017年7月10日，F(xiàn)DA在聯(lián)邦公報(bào)中公布了1 003種II類醫(yī)療器械，這些器械將豁免或部分豁免上市前通知（510(k)）[3]。應(yīng)該注意的是，獲得510(k)豁免的醫(yī)療器械并不意味著其他監(jiān)管控制也能豁免，除非法規(guī)明確規(guī)定了其他豁免。

1.1.2 豁免臨床試驗(yàn)——510(k)

豁免臨床試驗(yàn)這里指的是通過(guò)510(k)方式進(jìn)行注冊(cè)審查的醫(yī)療器械，一般不涉及臨床試驗(yàn)，特殊情況下可進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。通過(guò)此注冊(cè)審批途徑進(jìn)行申報(bào)的企業(yè)需將擬申報(bào)產(chǎn)品與已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)等同比較。比較的目的是證明申報(bào)產(chǎn)品的有效性和安全性，即擬上市的產(chǎn)品與已經(jīng)合法上市的其它產(chǎn)品在有效性和安全性上是實(shí)質(zhì)等同（Substantially Equivalent，SE）的。判斷是否為等價(jià)器械，需要比較申報(bào)產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的一切可應(yīng)用特征，例如使用目的、設(shè)計(jì)、使用的或傳送的能源、使用的材料、性能、安全性和有效性、標(biāo)注、生物相容性等等。而實(shí)質(zhì)等同的含義包括：待申報(bào)醫(yī)療器械與已經(jīng)合法上市的醫(yī)療器械技術(shù)特征和預(yù)期用途相同；或待申報(bào)醫(yī)療器械與已經(jīng)合法上市的醫(yī)療器械的技術(shù)特征不同，而預(yù)期用途是相同的，但該技術(shù)特征的不同不會(huì)造成新產(chǎn)品安全性和有效性上出現(xiàn)新的問(wèn)題，則證明待申報(bào)產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的安全性和有效性是相同的。

510(k)對(duì)于實(shí)質(zhì)等同的判斷原則是：認(rèn)定具有實(shí)質(zhì)等同則企業(yè)可將器械合法投放美國(guó)市場(chǎng)；認(rèn)定非實(shí)質(zhì)等同，則企業(yè)必須提交上市前批準(zhǔn)（PMA）、產(chǎn)品開發(fā)協(xié)議（PDP）或人道主義設(shè)備豁免（HDE）申請(qǐng)，或者要求將產(chǎn)品依風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)重新分類（De Novo Process）。510(k)申請(qǐng)是醫(yī)療器械注冊(cè)審批中的普通控制手段，適用于所有的醫(yī)療器械，僅有例外的是獲得510(k)豁免或者屬于PMA的器械。

1.2 醫(yī)療器械用途不同引起的豁免

1.2.1 人道主義器械豁免（Humanitarian Device Exemption, HDE）

美國(guó)國(guó)會(huì)于1990年頒布了《醫(yī)療器械安全法案》，該法案的頒布是為了滿足罕見(jiàn)病患者的醫(yī)療用械需求，法案中提出HDE的審批途徑[4]。另外《聯(lián)邦法規(guī)》第21卷814部3條(n)款也規(guī)定：如果某些醫(yī)療器械的目的是為了診斷或治療特殊類型的疾病，并且該類型的疾病在美國(guó)每年的影響人數(shù)不超過(guò)8 000人，那么該類型醫(yī)療器械可以申請(qǐng)獲得人道主義用途器械（Humanitarian Use Device， HUD）的資格，并通過(guò)HDE途徑進(jìn)行注冊(cè)審批。

用作人道主義目的醫(yī)療器械審批過(guò)程分為獲得HUD確認(rèn)和獲得HDE許可上市兩步。人道主義器械豁免(HDE)的審批內(nèi)容和形式與PMA審批相似，但在對(duì)有效性的要求上還有所區(qū)別。走PMA審批途徑的高風(fēng)險(xiǎn)III類醫(yī)療器械預(yù)期的“安全有效性假設(shè)”需要通過(guò)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)科學(xué)地驗(yàn)證。反觀人道主義用途器械（HUD）針對(duì)的目標(biāo)市場(chǎng)則較為有限（美國(guó)地區(qū)每年少于8 000人），有限的目標(biāo)市場(chǎng)不適合進(jìn)行大量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。故FDA規(guī)定：人道主義用途器械（HUD）的申請(qǐng)中可以不用包含科學(xué)的臨床研究證據(jù)來(lái)證明其有效性，但是必須能夠證明使用該器械不會(huì)對(duì)患者構(gòu)成重大傷害，另外患者通過(guò)使用該器械所獲得的益處要超過(guò)可能受到傷害的風(fēng)險(xiǎn)。該器械可能給患者帶來(lái)的健康益處的相關(guān)證明資料可以從參考文獻(xiàn)中獲?。惶厥馇闆r下需要臨床數(shù)據(jù)的，只需要開展小樣本、非對(duì)照試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)注意的是，在獲得HDE上市許可之后，如果具有相同功能的醫(yī)療器械獲得了PMA或510(k)，則FDA將取消該器械的 HDE上市許可。

1.2.2 定制類器械豁免（Customized Device）

具有“定制式生產(chǎn)”和“個(gè)性化設(shè)計(jì)”特點(diǎn)的器械稱為“定制類器械”。在美國(guó)，定制類器械包括定制器械（Custom Device）和患者匹配器械（Patientmatched Device or Patient Specific Device）。兩個(gè)類別的器械各自采用不同的監(jiān)管模式，患者匹配器械適用傳統(tǒng)醫(yī)療器械的監(jiān)管模式，定制器械基于特定要求采用簡(jiǎn)化的監(jiān)管模式[4]。關(guān)于定制類器械的相關(guān)定義可在“聯(lián)邦法規(guī)”及“研究用器械豁免（IDE）規(guī)范”中找到。定制類器械免除的法定要求包括不要求制造商遵守上市前批準(zhǔn)、免除上市前通知（510(k)）等。FDA于2014年9月頒布《定制器械豁免》[5-6]指南，與定制器械相關(guān)的法規(guī)、條款及具體要求都在其中進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明。

1.3 質(zhì)量體系豁免——GMP豁免

美國(guó)FDA現(xiàn)行的良好制造規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP）要求任一國(guó)內(nèi)外以銷售為目的的醫(yī)療器械制造商都需要建立一套完整的質(zhì)量體系，體系內(nèi)容包括成品器械實(shí)際應(yīng)用的方方面面，如設(shè)計(jì)、制造、包裝、標(biāo)識(shí)、貯存、安裝和維修等[7]。在一定情況下，符合GMP要求的器械將獲得豁免，如：公民請(qǐng)求豁免并且得到FDA的批準(zhǔn)的；記入“聯(lián)邦登記簿”豁免GMP要求的器械；FDA分類規(guī)則使得某些醫(yī)療器械自動(dòng)豁免GMP的，等等。

不符合豁免GMP要求的器械，通過(guò)政策聲明，F(xiàn)DA可決定不對(duì)其實(shí)行GMP要求；對(duì)于特定類型的企業(yè)，按FDA的規(guī)定可豁免GMP要求；無(wú)菌器械從不豁免GMP要求。此外，按臨床試驗(yàn)器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）規(guī)范制造的醫(yī)療器械，其設(shè)計(jì)控制仍會(huì)受聯(lián)邦規(guī)章典籍第21篇第820.30節(jié)規(guī)定的約束。

2 中國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)審批相關(guān)環(huán)節(jié)豁免現(xiàn)狀

2.1 臨床試驗(yàn)的豁免

中國(guó)人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)修訂版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》于2014年6月1日起實(shí)施[8]。該修訂條例中第2章第17條規(guī)定：第I類醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請(qǐng)需要備案，而不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)；第II、III類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)[8]。我國(guó)劃入III類的醫(yī)療器械比例很高（40%）[9]，III類產(chǎn)品由國(guó)家局審批。但是眾所周知高風(fēng)險(xiǎn)的III類醫(yī)療器械注冊(cè)審批程序相對(duì)繁復(fù)，相較于II、III類器械，政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)及企業(yè)都要投入更多的精力和資源。故此，由于醫(yī)療器械分類導(dǎo)致的行政、企業(yè)、社會(huì)資源的浪費(fèi)情況不可避免。為此，相關(guān)部門也出臺(tái)了一些豁免臨床實(shí)驗(yàn)的規(guī)定。

2.1.1 通過(guò)免臨床目錄豁免臨床試驗(yàn)

中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)（國(guó)務(wù)院關(guān)于修改《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》的決定）規(guī)定：申請(qǐng)注冊(cè)II、III類醫(yī)療器械的產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但列入“免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄”的可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)[10]。

2014 年至今，CFDA(NMPA)一直穩(wěn)步推進(jìn)醫(yī)療器械豁免臨床試驗(yàn)的改革，時(shí)至今日，CFDA已累計(jì)對(duì)1 090種醫(yī)療器械免除了進(jìn)行臨床試驗(yàn)的要求[11-16]?！澳夸洝钡某霈F(xiàn)統(tǒng)一了不同企業(yè)和不同省級(jí)監(jiān)管部門的要求。

美國(guó)I類和II類醫(yī)療器械產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，II類產(chǎn)品需說(shuō)明申報(bào)醫(yī)療器械的本質(zhì)與其他已上市器械等同，并將相關(guān)資料提交FDA（510(k)途徑）美國(guó)被劃分為高風(fēng)險(xiǎn)的III類醫(yī)療器械產(chǎn)品較少，僅占上市醫(yī)療器械的10%左右，故而大多數(shù)III類醫(yī)療器械都需要向FDA提交PMA申請(qǐng)。

2.1.2 通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)豁免臨床

中國(guó)的醫(yī)療器械在審批過(guò)程中，也有通過(guò)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)的規(guī)定，這與美國(guó)510(k)中“實(shí)質(zhì)等同”的評(píng)價(jià)方法相類似。相關(guān)規(guī)定出現(xiàn)在中國(guó)“醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則”第6條[17]。條款對(duì)“同品種醫(yī)療器械”進(jìn)行了定義，并指出要證明是“同品種醫(yī)療器械”需要進(jìn)行的與產(chǎn)品相關(guān)特征的對(duì)比項(xiàng)目，包括基本原理、結(jié)構(gòu)組成、材料、工藝預(yù)期用途等各個(gè)方面。另外，如果申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械間存在差異，需要證明該差異不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性和有效性；證明器械等同的相關(guān)資料來(lái)自對(duì)境內(nèi)外公開發(fā)表的論文文獻(xiàn)或者已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)資料數(shù)據(jù)等的收集，并且申報(bào)企業(yè)需要對(duì)這些資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并撰寫臨床評(píng)價(jià)報(bào)告，作為注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的臨床評(píng)價(jià)資料[17]。

2.2 人道主義器械政策

人道主義醫(yī)療器械主要針對(duì)的是罕見(jiàn)病領(lǐng)域。一直以來(lái)，無(wú)論是政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)、還是科研機(jī)構(gòu)、企業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)等對(duì)于該領(lǐng)域的器械研發(fā)與監(jiān)管都十分薄弱，臨床上應(yīng)用到的罕見(jiàn)病的醫(yī)療器械大多是通過(guò)進(jìn)口。另外，國(guó)外已上市的人道主義用途器械也尚未在我國(guó)注冊(cè)。在這樣的背景下，我國(guó)急需鼓勵(lì)研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行罕見(jiàn)病相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)，以滿足罕見(jiàn)病患者的用械需求，以免因有效治療措施及治療設(shè)備的缺乏變相地增加了罕見(jiàn)病的發(fā)病率、死亡率。

2017年10 月，中共中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)注冊(cè)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》[18]。意見(jiàn)明確指出對(duì)于罕見(jiàn)病相關(guān)藥品和醫(yī)療器械的研發(fā)的支持；罕見(jiàn)病目錄由國(guó)家衛(wèi)計(jì)委或其委托的有關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)公布，并在此基礎(chǔ)上建立規(guī)范的罕見(jiàn)病患者登記制度；罕見(jiàn)病相關(guān)治療藥品、醫(yī)療器械的注冊(cè)申請(qǐng)人可提出減免臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)；對(duì)境外已批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病治療藥品和醫(yī)療器械，可附帶條件批準(zhǔn)上市[18]。由此看出，我國(guó)有關(guān)部門為改善罕見(jiàn)病領(lǐng)域的診治條件正積極努力，鼓勵(lì)和推進(jìn)與罕見(jiàn)病相關(guān)的產(chǎn)品研發(fā)的政策以及利于產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市的政策等已相繼出臺(tái)，這為罕見(jiàn)病領(lǐng)域的醫(yī)療器械發(fā)展與創(chuàng)新奠定了良好基礎(chǔ)。

美國(guó)在罕見(jiàn)病醫(yī)療器械研發(fā)領(lǐng)域已取得很好的成績(jī)，一方面可歸功于政府人道主義援助的政策法規(guī)導(dǎo)向，監(jiān)管部門的技術(shù)引導(dǎo)和幫助作用也不可忽視。FDA人道主義器械豁免政策（HDE）在促進(jìn)美國(guó)與罕見(jiàn)病治療相關(guān)的醫(yī)療器械創(chuàng)新及監(jiān)管方面發(fā)揮了重要的作用，值得我國(guó)學(xué)習(xí)借鑒。

3 中國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)審批環(huán)節(jié)優(yōu)化建議

優(yōu)化高效的醫(yī)療器械注冊(cè)審批制度有利于幫助新產(chǎn)品及時(shí)上市，滿足市場(chǎng)應(yīng)用需求，還有利于節(jié)省政府和社會(huì)資源；針對(duì)特殊類型的醫(yī)療器械如罕見(jiàn)病相關(guān)器械設(shè)立特別審批條款或優(yōu)先審批等，有利于促進(jìn)特殊類型醫(yī)療器械的研發(fā)；臨床試驗(yàn)的豁免或簡(jiǎn)化能夠縮短產(chǎn)品的注冊(cè)審批周期。

據(jù)前文所述，中國(guó)藥監(jiān)管理部門目前已在醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)方面開展了一定的工作，迄今為止已發(fā)布三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄。近日又出臺(tái)了《醫(yī)療器械管理?xiàng)l例》的修改征求意見(jiàn)，相信將來(lái)針對(duì)臨床評(píng)價(jià)會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的合理優(yōu)化。然而，在質(zhì)量管理體系、特殊產(chǎn)品管理等方面仍舊存在進(jìn)一步優(yōu)化的空間，如在注冊(cè)環(huán)節(jié)按照“規(guī)范”進(jìn)行全項(xiàng)目的注冊(cè)核查，與生產(chǎn)體系檢查有一定程度上的重合，各地監(jiān)管部門也在探索解決之中。

通過(guò)對(duì)比美國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)審批相關(guān)政策，為促進(jìn)我國(guó)注冊(cè)審批過(guò)程優(yōu)化高效，可以做以下努力以達(dá)到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的審查要求為目的：合并、簡(jiǎn)化類似監(jiān)管環(huán)節(jié)，或僅保留最有效的監(jiān)管方式供較多器械審查參考；依據(jù)醫(yī)療器械的類型、風(fēng)險(xiǎn)大小、用途等，以保障產(chǎn)品安全有效為核心，就產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度和技術(shù)特征的不同，建立區(qū)分化的審批機(jī)制和技術(shù)審查要求；針對(duì)特殊類型器械（如罕見(jiàn)病的產(chǎn)品）建立類似美國(guó)“人道主義豁免”（HDE）的注冊(cè)審批法規(guī)和機(jī)制，促進(jìn)該類器械的研發(fā)與應(yīng)用。