楊先得

人類是進(jìn)化而來的，在其化許多生命的發(fā)展歷程中，進(jìn)化也起到了至關(guān)重要的作用。進(jìn)化是一種偉大的自然力量，它是如此神奇，以至于科學(xué)家希望在實(shí)驗(yàn)室里模仿生命的進(jìn)化方法，實(shí)現(xiàn)生物大分子（主要是蛋白質(zhì)）的快速進(jìn)化。這種掌控生物大分子進(jìn)化的方法，被稱為“定向進(jìn)化”。美國科學(xué)家弗朗西絲.阿諾德、喬治.史密斯和英因科學(xué)家格雷戈里.溫特因?yàn)樵诙ㄏ蜻M(jìn)化研究領(lǐng)域的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

酶的定向進(jìn)化

蛋白質(zhì)是生命的基石，是組成人體細(xì)胞、組織的重要成分。人類機(jī)體所有重要的組成部分都需要有蛋白質(zhì)的參與。在生物體內(nèi)的各種蛋白質(zhì)中，酶是一種重要的蛋白質(zhì)。酶還是一種非常重要的生物催化劑，可讓各種生物化學(xué)反應(yīng)快速進(jìn)行。我們消化和吸收食物、細(xì)胞修復(fù)、消炎排毒等都離不開酶。如果失去了酶，生命就走到了終點(diǎn)。

酶不僅是生命延續(xù)的重要工具，現(xiàn)在人們還將它用于生產(chǎn)多種原材料。比如，醬油、食醋、酒的生產(chǎn)是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶，可以使洗衣粉的效率提高;各種酶制劑在臨床上的應(yīng)用越來越普遍。由于酶的應(yīng)用廣泛，酶的提取和合成就成了重要的研究課題。1993年，阿諾德進(jìn)行了第一次酶的定向進(jìn)化，獲得了新的酶。

從第一次工業(yè)革命開始，人們就希望能快速合成一些自然界中存在或不存在的分子，現(xiàn)在這樣的合成技術(shù)越來越多且越來越成熟。但是科學(xué)家面對(duì)生物大分子合成和設(shè)計(jì)時(shí)，還是感到十分吃力，因?yàn)樯锎蠓肿邮亲匀唤缰凶顝?fù)雜的分子。在1990年以前，科學(xué)家在人工設(shè)計(jì)新蛋白質(zhì)分子方面，一直沒有獲得太大的進(jìn)展。而半路出家的阿諾德則打破常規(guī)思維，不是想著以傳統(tǒng)的化學(xué)方法來設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)分子，而是借助進(jìn)化的力量。

阿諾德對(duì)進(jìn)化的力量充滿了好奇。自從第一批生命的種子在約37億年前誕生以來，地球上的幾乎每一寸空間都充滿著包括微生物在內(nèi)的多樣化生命。生命在諸多極端的環(huán)境下都能存活下來，這是因?yàn)闃?gòu)成生命的蛋白質(zhì)在數(shù)億萬年的進(jìn)化歷程中，已經(jīng)被優(yōu)化、改變和更新，創(chuàng)造出了令人難以置信的多樣性。

進(jìn)化的本質(zhì)是基因突變和自然選擇。阿諾德則是在實(shí)驗(yàn)室中通過改變微生物培養(yǎng)液中各種化學(xué)濃度的方法，讓可產(chǎn)生酶的微生物發(fā)生隨機(jī)的基因突變，再用合適的方法加以篩選，找出自己所需要的目標(biāo)微生物。利用這些微生物生產(chǎn)自己所需的新酶，就可以廣泛用于科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)了。阿諾德的定向進(jìn)化方法可以讓工業(yè)界以更加環(huán)保的方式生產(chǎn)酶，在化工生產(chǎn)、特藥、綠色能源開發(fā)等方面都有十分重要的意義。

抗體的定向進(jìn)化

抗體是生物體內(nèi)能夠抵御外敵入侵的蛋白質(zhì)，是生命防線中的重要成員?？贵w主要有兩類，一類是正常抗體，比如A型血人的體內(nèi)有對(duì)抗B型血輸入的抗體;還有一類是免疫抗體，通常用于抵御有毒有害的致病微生物?？茖W(xué)家研究較

通過定向進(jìn)化產(chǎn)生的定制酶，現(xiàn)在被用于生產(chǎn)生物燃料和藥物，進(jìn)化出的抗體可以用于對(duì)抗自身免疫性疾病和癌癥。多的，大多是可以治病救人的免疫抗體。

如何知曉某個(gè)基因能否產(chǎn)生新抗體？科學(xué)家一直在找一個(gè)“好演員”，希望它能夠把這種基因很好地展示出來。1985年，史密斯率先發(fā)現(xiàn)了這個(gè)“好演員”——噬菌體，這是一種能夠感染和吞食細(xì)菌的病毒。

科學(xué)家將可能產(chǎn)生新抗體的基因通過特殊的方法，插入噬菌體的基因中。結(jié)果，科學(xué)家所研究的基因編碼的蛋白質(zhì)和噬菌體的外殼蛋白質(zhì)融合在一起，展示在噬菌體的外殼上。因此，科學(xué)家把這種獨(dú)特的技術(shù)稱為噬菌體展示技術(shù)。

由于新培育的蛋白質(zhì)能明明白白地展示在噬菌體的表面，科學(xué)家就很容易從中找到適合做新抗體的蛋白質(zhì)，也能反推出產(chǎn)生這種新抗體的決定性基因。

由于噬菌體生命周期短、繁殖速度快，這樣就能讓科學(xué)家快速地找到新抗體。通常只需要兩個(gè)星期，科學(xué)家就能找到某個(gè)抗體對(duì)應(yīng)的基因，這讓科學(xué)家挑選新抗體的余地很大。經(jīng)過30多年的發(fā)展和完善，噬菌體展示技術(shù)已開始造福人類。這種技術(shù)被廣泛應(yīng)用于抗原抗體庫的建立、藥物設(shè)計(jì)、疫苗研究、病原檢測(cè)、基因治療等。

許多科學(xué)家都在利用史密斯開發(fā)出的噬菌體展示技術(shù)，其中具有顯著成效的是溫特。在獲知史密斯的噬菌體展示技術(shù)后，溫特開展了大量的抗體定向進(jìn)化研究。他不斷地將在實(shí)驗(yàn)室中獲得的特定基因插入噬菌體基因中，然后分析噬菌體產(chǎn)生的新收白質(zhì)，從中篩選出新的抗體。他因此成了第一個(gè)利用抗體定向進(jìn)化技術(shù)發(fā)明新藥的人。這個(gè)藥物是阿達(dá)木單抗（單克隆抗體），從2002年開始正式用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥腸病。

定向進(jìn)化是人類對(duì)生命認(rèn)知的一次重大變革，它對(duì)未來的地球生命將產(chǎn)生重大而深遠(yuǎn)的影響。如果用好這些研究，不但可以讓人類的生命家園更加美好，而且可以讓我們更加健康長(zhǎng)壽。當(dāng)然，我們也得警惕定向進(jìn)化被人不合理地利用，從而設(shè)計(jì)出不利于人類的奇特生物，那很可能會(huì)改變地球生態(tài)，給人類帶來難以想象的災(zāi)害。