雍慧娟 丁大法

胰島素治療血糖不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，增加胰島素劑量是使血糖達(dá)標(biāo)的重要手段，但常以增加體質(zhì)量及低血糖為代價(jià)。肥胖可引起炎癥因子水平升高，加重胰島素抵抗形成惡性循環(huán)，并導(dǎo)致代謝綜合征和心腦血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)升高[1]，這是糖尿病治療中較難解決的問(wèn)題之一。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4基因轉(zhuǎn)錄活性、抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，引起胰島素抵抗[2-3]。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑艾塞那肽可在降糖、改善胰島功能的同時(shí)有減輕體質(zhì)量及胰島素抵抗的作用[4]。近年來(lái)，GLP-1被認(rèn)為可通過(guò)抗炎作用改善胰島素抵抗[5]。本研究旨在觀察，對(duì)于已使用胰島素治療而血糖控制不達(dá)標(biāo)的超重或肥胖的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽治療，與單純?cè)黾右葝u素劑量相比，分析兩者臨床療效及TNF-α水平的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月—2016年12月于我院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者62例，分為艾塞那肽組（n=30例）和胰島素組（n=32例）。均符合1999年WHO對(duì)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≤20年；BMI≥24 kg/m2；年齡18～75歲；使用胰島素聯(lián)合最大耐受劑量的二甲雙胍降糖治療；HbAlc≥7%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦及哺乳期婦女；（2）嚴(yán)重的心腦血管病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變?cè)鲋称?；?）嚴(yán)重的肝腎等重要臟器功能不全；（4）合并感染、近期接受手術(shù)、存在應(yīng)激反應(yīng)；（5）糖尿病急性并發(fā)癥；（6）有胰腺炎、胰腺癌或甲狀腺髓樣癌病史患者；（7）高脂血癥同時(shí)有膽管及膽囊結(jié)石。

1.2 研究方法

艾塞那肽組在使用胰島素基礎(chǔ)上給予艾塞那肽治療，每日兩次，分別于早、晚餐前1小時(shí)內(nèi)皮下注射，第1～30天每次5 μg，第31～90天每次10 μg。胰島素組，給予增加胰島素劑量以達(dá)到理想的血糖控制水平。治療期間兩組口服降糖藥物維持不變，隨訪3個(gè)月。兩組患者在治療前及治療3個(gè)月后檢測(cè)身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（Fins）、100 g標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐的早餐后2 h血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）（HOMA-IR=Fins×FBG/22.5）、β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）[HOMA-β=Fins ×20/（FBG-3.5）]、每日胰島素總量、血壓、血脂及血清TNF-α，記錄兩組低血糖情況（血糖≤3.9 mmol/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。兩因素關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析和多元逐步回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后臨床療效對(duì)比

與胰島素組相比，治療后艾塞那肽組BMI（P=0.010）、HbAlc（P=0.040）、PBG（P=0.034）、HOMA-IR（P=0.034）降低，HOMA-β（P=0.029）升高。此外，艾塞那肽組的SBP、TG、TC、LDL均比胰島素組降低（P＜0.05）（見(jiàn)表1）。

2.2 治療后血清TNF-α變化情況及相關(guān)分析

治療后，與胰島素組相比，艾塞那肽組TNF-α水平（P=0.001）降低（見(jiàn)表1）。Pearson相關(guān)分析顯示，治療后血清TNF-α與PBG、收縮壓、BMI、TC正相關(guān)，以血清TNF-α為因變量，PBG、收縮壓、BMI、TC為自變量做多元逐步回歸，結(jié)果顯示只有PBG和BMI與TNF-α有顯著相關(guān)性（P＜0.05）。

2.3 治療后胰島素用量變化情況

艾塞那肽組治療后，胰島素用量減少至原來(lái)的28.6%，60%的患者停用胰島素。而胰島素組治療后胰島素用量增加14.3%。

2.4 藥物不良反應(yīng)

艾塞那肽組治療期間有8例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、腹瀉），均可耐受，無(wú)患者終止治療。艾塞那肽組有1例發(fā)生低血糖，胰島素組有3例發(fā)生低血糖，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于使用胰島素血糖控制不佳的超重或肥胖的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽或增加胰島素劑量治療3個(gè)月后，均能降低患者的血清TNF-α水平。但艾塞那肽組血清TNF-α水平降低更多，提示艾塞那肽能更好的改善體內(nèi)炎癥水平。多元逐步回歸顯示PBG和BMI與TNF-α有顯著相關(guān)性。此外，我們發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能降低患者BMI，比增加胰島素劑量更能顯著改善患者的HbAlc、PBG、H0MA-IR。國(guó)外的多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，艾塞那肽與胰島素相比能更有效地降低PBG、體質(zhì)量，且能同等程度地降低FBG和HbAlc[6-7]。因此，認(rèn)為艾塞那肽能夠減輕體質(zhì)量，能更有效的控制血糖，尤其是餐后血糖，當(dāng)患者BMI和PBG下降后，可引起血清TNF-α水平下降。推測(cè)艾塞那肽治療能夠減輕2型糖尿病患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善胰島素抵抗。

另外，加用艾塞那肽治療后，患者的TG、TC、LDL和收縮壓也有明顯改善，HOMA-β明顯增加，胰島素用量減少至原來(lái)的28.6%，60%的患者停用胰島素。Nayak等[8]設(shè)計(jì)的前瞻性研究結(jié)果顯示，在胰島素治療基礎(chǔ)上聯(lián)用艾塞那肽治療12個(gè)月時(shí)，胰島素用量減少到原來(lái)的48%。因此，艾塞那肽能顯著減少胰島素的用量、改善胰島功能及血壓、血脂水平。本研究顯示艾塞那肽作用安全、可靠，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，雖然部分患者出現(xiàn)胃腸道不適，但均可耐受。

表1 兩組患者基線特征及3個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)變化

本研究由于樣本量較少，可能會(huì)存在抽樣誤差，在今后的工作中需增加樣本量進(jìn)行多中心研究。

[1] Lind L，Carlsson AC，Siegbahn A，et al. Impact of physical activity on cardiovascular status in obesity[J]. Eur J Clin Invest，2017，47（2）：167-175.

[2] Han C，Wu W，Ale A，et al. Central Leptin and Tumor Necrosis Factor-α （TNFα） in Diurnal Control of Blood Pressure and Hypertension[J]. J Biol Chem，2016，291（29）：15131-15142.

[3] Moller DE. Potential role of TNF-alpha in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes[J]. Trends Endocrinol Metab，2000，11（6）：212-217.

[4] Hirsch IB，Buse JB，Leahy J，et al. Options for prandial glucose management in type 2 diabetes patients using basal insulin：addition of a short-acting GLP-1 analogue versus progression to basal-bolus therapy[J]. Diabetes Obes Metab，2014，16（3）：206-214.

[5] 田景琰，陳名道. 胰升糖素樣肽1受體激動(dòng)劑與糖尿病、肥胖和銀屑病[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（4）：255-257.

[6] Heine RJ，Van Gaal LF，Johns D，et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes：a randomized trial[J]. Ann Intern Med，2005，143（8）：559-569.

[7] Sheffield CA，Kane MP，Busch RS，et al. Safety and efficacy of exenatide in combination with insulin in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Endocr Pract，2008，14（3）：285-292.

[8] Nayak UA，Govindan J，Baskar V，et al. Exenatide therapy in insulin-treated type 2 diabetes and obesity[J]. QJM，2010，103（9）：687-694.