張新宇，陳 鵬，陶宣辰

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院普通外科，黑龍江 哈爾濱 150081

表觀遺傳學(xué)就是通過(guò)改變非基因序列從而使基因表達(dá)水平發(fā)生改變[1]，主要通過(guò)組蛋白甲基化、乙?；⒘姿峄刃揎椖Ｊ降母淖儊?lái)發(fā)揮作用[2]，在腫瘤的發(fā)病機(jī)制研究及治療領(lǐng)域、表觀遺傳學(xué)的研究扮演著極其重要的角色。自其被應(yīng)用于治療白血病[3]，三氧化二砷治療疾病的作用才被重視和挖掘，并開(kāi)始推廣其應(yīng)用于抗腫瘤、化療等[4]，但目前具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。三氧化二砷攝入人體后，主要代謝的部位在肝臟，在5′-甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，形成了一甲胂酸(MMOL/LA)或二甲胂酸(DMA)而被解毒[5]。在自然界中砷劑雖有三價(jià)和五價(jià)兩種形式，三價(jià)毒性高于五價(jià)，但砷劑對(duì)細(xì)胞的毒性主要看細(xì)胞對(duì)砷劑的攝入量和積累量[6]。哺乳動(dòng)物三價(jià)砷劑主要通過(guò)細(xì)胞膜上水通道及上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體來(lái)吸收，所以三價(jià)砷劑是細(xì)胞毒性的主要參與者[7]?，F(xiàn)階段多數(shù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在細(xì)胞分子生物及表觀遺傳學(xué)中對(duì)三氧化二砷的抗腫瘤機(jī)制的研究主要集中在組蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化修飾上。

1 三氧化二砷與組蛋白乙?；揎椖Ｊ降母淖?/h2>

1.1組蛋白乙?；揎棇?duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用組蛋白的乙?；揎椩诓溉閯?dòng)物的基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用，其中組蛋白乙?；揎椀乃街饕峭ㄟ^(guò)乙?；D(zhuǎn)移酶和去乙?；D(zhuǎn)移酶相互作用來(lái)維持及調(diào)控的，研究[8-9]證明乙?；D(zhuǎn)移酶起主要作用。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，利用控制變量分層研究方法，利用染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)(CHIP)、流式細(xì)胞術(shù)(Flow Cytometry, FCM)、凝膠電泳(Gel electrophoresis)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、克隆技術(shù)、DNA測(cè)序或免疫印跡等證實(shí)在乙酰化轉(zhuǎn)移酶的作用下組蛋白乙?；皆鰪?qiáng)，而基因的表達(dá)活性也相應(yīng)增強(qiáng)，組蛋白乙?；降母淖冎苯佑绊懭旧|(zhì)空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響著基因啟動(dòng)子的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄的開(kāi)始[10-11]。這對(duì)于抑癌基因的啟動(dòng)相當(dāng)樂(lè)觀。

1.2三氧化二砷對(duì)細(xì)胞增殖的影響當(dāng)三氧化二砷在世界范圍內(nèi)被當(dāng)作一種有害物質(zhì)時(shí)，20世紀(jì)70年代，我國(guó)學(xué)者首次應(yīng)用其與全反式維A酸治療M3型白血病取得了顯著療效，至此，這個(gè)致癌物藥理價(jià)值及其相關(guān)機(jī)制才被醫(yī)學(xué)研究員們發(fā)現(xiàn)，從而進(jìn)行了大量的相關(guān)研究。國(guó)內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過(guò)大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)三氧化二砷處理后的相應(yīng)細(xì)胞的增殖較對(duì)照組被明顯抑制，同時(shí)還證明抑制的程度隨三氧化二砷的濃度的提高而趨于升高[12]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)[13]還證明，三氧化二砷直接參與了細(xì)胞的凋亡過(guò)程，且不只參與一個(gè)細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)通路，但具體作用機(jī)制尚不明確。

1.3三氧化二砷與組蛋白乙?；揎椀南嗷プ饔猛ㄟ^(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及生化分子實(shí)驗(yàn)，利用染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)(CHIP)、流式細(xì)胞術(shù)(FCM)等證明[13]，三氧化二砷能夠增強(qiáng)抑癌基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[14-15]，在表觀遺傳學(xué)中缺乏相關(guān)機(jī)制研究。最近研究[16]表明，三氧化二砷對(duì)細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)組蛋白表達(dá)水平的降低，很大程度是由于砷原子與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)hMOF之間的直接結(jié)合所導(dǎo)致的hMOF酶活性缺失造成的。通過(guò)體外對(duì)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的檢測(cè)(HAT assay)證明，三氧化二砷直接抑制hMOF的酶活性。為了證明二者的相互作用機(jī)制，利用氨基苯基氧化砷(PAPAO)與瓊脂糖凝膠樹(shù)脂交聯(lián)技術(shù)，構(gòu)建出As-親和樹(shù)脂(As-activated agarose)，利用As-親和沉淀實(shí)驗(yàn)證明，砷原子能直接結(jié)合hMOF。同時(shí)，采用MAIDI-TOF質(zhì)譜檢測(cè)和紫外光譜吸收的實(shí)驗(yàn)證明，砷原子直接結(jié)合在hMOF鋅指結(jié)構(gòu)的C2HC部位。實(shí)驗(yàn)[17]結(jié)果證明，三氧化二砷直接作用乙酰化轉(zhuǎn)移酶的鋅指結(jié)構(gòu)上降低其活性，同時(shí)乙?；D(zhuǎn)移酶反作用三氧化二砷，降低三氧化二砷對(duì)組蛋白對(duì)應(yīng)基因表達(dá)，降低其毒性。三氧化二砷對(duì)乙?；D(zhuǎn)移酶的作用力強(qiáng)于乙?；D(zhuǎn)移酶對(duì)三氧化二砷的作用力。三氧化二砷升高去乙?；D(zhuǎn)移酶的表達(dá)，但此作用并不能阻止三氧化二砷降低對(duì)應(yīng)基因表達(dá)，同時(shí)去乙酰化轉(zhuǎn)移酶并不是直接影響乙?；D(zhuǎn)移酶的表達(dá)，而是間接影響。本實(shí)驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)論不涉及去乙化轉(zhuǎn)移酶的誤差影響，同時(shí)闡明了組蛋白乙酰修飾模式的改變與三氧化二砷的兩者相互作用，為以后探究?jī)烧叩钠渌嗷プ饔锰峁┝艘罁?jù)，實(shí)驗(yàn)缺點(diǎn)：應(yīng)該證明三氧化二砷是否也是直接作用去乙?；D(zhuǎn)移酶上而出現(xiàn)上述結(jié)論，同時(shí)缺少證明乙?；D(zhuǎn)移酶對(duì)三氧化二砷的反作用與三氧化二砷對(duì)去乙?；D(zhuǎn)移酶的作用是否相關(guān)。

2 三氧化二砷與組蛋白甲基化修飾模式的改變

2.1組蛋白甲基化修飾對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的作用在表觀遺傳中組蛋白的修飾所引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，在哺乳動(dòng)物的基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用[18]，其中組蛋白甲基化修飾尤為重要。學(xué)者們利用RT-PCR、亞硫酸氫鹽PCR測(cè)序(bisulfite-sequencing PCR, BSP)、染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，進(jìn)行相關(guān)生化及細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)[19]證明，經(jīng)過(guò)甲基化轉(zhuǎn)移酶處理的對(duì)應(yīng)組蛋白的表達(dá)增強(qiáng)，而其中主要的原因是組蛋白不同修飾模式通過(guò)改變組蛋白與DNA的結(jié)合，使染色質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而改變其他轉(zhuǎn)錄因子和基因啟動(dòng)子的親和性來(lái)調(diào)控基因，上述結(jié)果的出現(xiàn)是因?yàn)榻M蛋白的甲基化修飾改變了染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使染色質(zhì)變得松散而出現(xiàn)控制基因表達(dá)的相關(guān)基因的活性增強(qiáng)，從而增強(qiáng)了組蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖。同時(shí)大量的實(shí)驗(yàn)研究[20]證明，抑癌基因的啟動(dòng)子對(duì)應(yīng)組蛋白的甲基化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失活在表觀遺傳學(xué)中同時(shí)也是一個(gè)可逆過(guò)程，通過(guò)改變基因的高甲基化狀態(tài),進(jìn)而改變基因組表達(dá)，是去甲基化治療的理論基礎(chǔ)[21]。

2.2三氧化二砷與組蛋白甲基化修飾模式的相互作用三氧化二砷的抗癌作用在表觀遺傳學(xué)中不僅表現(xiàn)在三氧化二砷對(duì)組蛋白乙?；揎椖Ｊ降母淖?，同時(shí)還表現(xiàn)在組蛋白甲基化修飾模式的改變上。三氧化二砷與去甲基化藥物聯(lián)合應(yīng)用于體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)[22-24]結(jié)果表明，二者聯(lián)用后的去甲基化作用增強(qiáng)，也證明三氧化二砷與去甲基化藥物具有協(xié)同作用。所以，三氧化二砷同時(shí)也應(yīng)具有去甲基化的作用，實(shí)驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)是證明了二者甲基化的機(jī)制既有相同的，即抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性而達(dá)到增強(qiáng)去甲基化的作用,不同在于，三氧化二砷代謝過(guò)程中可以消耗甲基的供體，而去甲基化藥物則不能通過(guò)消耗甲基供體而發(fā)揮去甲基化作用。實(shí)驗(yàn)不足在于，沒(méi)有排除三氧化二砷與去甲基化轉(zhuǎn)移酶的相互作用對(duì)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。還有研究[25]表明，三氧化二砷還通過(guò)調(diào)節(jié)基因家族中的促凋亡與抗凋亡蛋白的表達(dá)活性，激活促凋亡基因使其表達(dá)增加，同時(shí)下調(diào)抗凋亡基因，此外，還可通過(guò)釋放細(xì)胞色素C途徑來(lái)使線粒體跨膜潛能喪失及促進(jìn)活性氧化物的生成等途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。三氧化二砷還可抑制谷胱甘肽過(guò)氧化氫酶及半胱天冬酶的活性來(lái)促進(jìn)凋亡。三氧化二砷在細(xì)胞內(nèi)代謝會(huì)消耗S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，同時(shí)消耗甲基化轉(zhuǎn)移酶，而SAM又是細(xì)胞內(nèi)甲基化轉(zhuǎn)移酶所必需的活性因子，同時(shí)SAM又是甲基生成原料，因此，上述結(jié)論有可能也發(fā)揮著去甲基化作用。綜上，三氧化二砷對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用在表觀遺傳學(xué)層面是組蛋白甲基化修飾模式中增強(qiáng)了組蛋白的去甲基化作用，但具體機(jī)制尚不完全清晰，這也是如今對(duì)三氧化二砷毒性作用研究的熱點(diǎn)。

3 三氧化二砷與組蛋白磷酸化修飾的改變

3.1組蛋白磷酸化修飾對(duì)基因表達(dá)的影響在二十世紀(jì)，組蛋白磷酸化被認(rèn)為是組蛋白最常見(jiàn)的修飾方式，盡管組蛋白的磷酸化很難被發(fā)現(xiàn)。直到2009年，國(guó)外的5個(gè)獨(dú)立研究小組均發(fā)現(xiàn)并捕捉到組蛋白的磷酸化修飾，這一發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義[26-27]。他們發(fā)現(xiàn)組蛋白的磷酸化修飾不僅參與細(xì)胞的損傷修復(fù)過(guò)程，而且還參與著細(xì)胞的凋亡過(guò)程，隨后研究團(tuán)隊(duì)將研究拓展至腫瘤的生物學(xué)研究中，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤在生物學(xué)的表達(dá)及調(diào)控中、染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)中等組蛋白的磷酸化也發(fā)生著重要變化，這對(duì)腫瘤疾病的研究開(kāi)創(chuàng)了新思路。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)的學(xué)者也逐漸開(kāi)始關(guān)注組蛋白磷酸化修飾，加大了對(duì)其研究的力度。國(guó)內(nèi)學(xué)者也在人類多種腫瘤組織細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了組蛋白磷酸化水平增高，并且發(fā)現(xiàn)主要集中在組蛋白H3上的相關(guān)氨基酸上，并且磷酸化的程度與腫瘤惡性程度密切相關(guān)。這些研究結(jié)果表明，組蛋白磷酸化修飾是調(diào)控細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要表觀遺傳學(xué)改變。大量體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多種蛋白激酶包括RSK2(ribosomal protein S6kinase2)、MSK1(mitogen-and stress-activated kinase1)、IKK-α (IkappaB kinase-alpha)、PKC (cAMP dependent protein kinase C)、Fyn及PIM1等參與的多個(gè)信號(hào)通路調(diào)節(jié)組蛋白磷酸化水平[28]，從而誘導(dǎo)腫瘤基因的表達(dá)?？傮w來(lái)說(shuō)，組蛋白磷酸化修飾密切參與著組織細(xì)胞有絲分裂染色體濃縮、細(xì)胞周期及基因轉(zhuǎn)錄[29]。

3.2三氧化二砷與組蛋白磷酸化修飾的作用三氧化二砷對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用眾所周知，同時(shí)組蛋白磷酸化修飾也是組織細(xì)胞在增殖及凋亡中的重要環(huán)節(jié)，所以三氧化二砷對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用與表觀遺傳中的組蛋白磷酸化修飾也是分不開(kāi)的，這也是當(dāng)今醫(yī)學(xué)科研工作者的一個(gè)探究方向。近期發(fā)表在《Nucleic Acids Res》雜志上的一篇論文[30]，探究三氧化二砷促進(jìn)細(xì)胞凋亡中組蛋白磷酸化修飾的改變，通過(guò)采用MTT法測(cè)定藥物對(duì)細(xì)胞增殖的影響,使用瑞氏染色法觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化,流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定細(xì)胞凋亡率,用磷酸化酶試劑盒分析藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)磷酸化酶活性的影響，Western blotting檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)PP2A各亞基表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，磷酸化酶抑制劑能促進(jìn)三氧化二砷對(duì)腫瘤的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)三氧化二砷對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用，且隨著砷劑藥物濃度增加抑制作用顯著。最終證明,三氧化二砷在抑制細(xì)胞增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡中，通過(guò)抑制細(xì)胞組蛋白磷酸化水平來(lái)實(shí)現(xiàn)自身的毒性作用。此次試驗(yàn)明確證實(shí)了砷劑對(duì)組蛋白磷酸化修飾的作用，但并未具體到抑制組蛋白磷酸化的哪個(gè)通路，且對(duì)組蛋白磷酸化對(duì)砷劑的不良反應(yīng)未作進(jìn)一步研究，我們認(rèn)為，這些都可作為日后研究的方向。上述的結(jié)論與觀點(diǎn)在近期國(guó)內(nèi)的大量實(shí)驗(yàn)后也得到了論證，但依舊缺乏更進(jìn)一步的研究。

現(xiàn)階段的國(guó)內(nèi)外學(xué)者主要集中揭開(kāi)三氧化二砷對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用機(jī)制上，通過(guò)大量體內(nèi)外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、分子實(shí)驗(yàn)得出砷劑的毒理機(jī)制，目前我們的成果是豐碩的，但還有不足之處。我們認(rèn)為，在實(shí)驗(yàn)技術(shù)的完善及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)加入個(gè)人的特色，敢于創(chuàng)新。未來(lái)在砷劑毒理機(jī)制表觀遺傳學(xué)研究中，應(yīng)將多種修飾模式聯(lián)合研究，以便觀察各種機(jī)制相互作用。除主要修飾模式之外，組蛋白的其他修飾方式目前國(guó)內(nèi)外研究甚少，不僅與表達(dá)活性難以捕捉相關(guān)，也與現(xiàn)階段的實(shí)驗(yàn)技術(shù)及試劑的研發(fā)相關(guān)，個(gè)人認(rèn)為，將來(lái)這些修飾模式在三氧化二砷的毒理作用機(jī)制中也會(huì)被發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，目前在表觀遺傳學(xué)層面對(duì)三氧化二砷的毒理機(jī)制研究最熱的依舊是組蛋白的乙?；揎?，在基因的表觀遺傳組蛋白修飾模式中，乙?；揎椧彩亲顬橹匾?，因此醫(yī)學(xué)成果也是最多的。其次為甲基化及磷酸化，但甲基化修飾最為常見(jiàn)，對(duì)組蛋白甲基化修飾的研究目前在國(guó)內(nèi)較之前相比明顯提高，但目前的研究結(jié)果有待提高，不過(guò)這也為我們對(duì)抗腫瘤藥物研制，及癌癥患者治療提供了新的思路。最后，組蛋白的磷酸化修飾在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞染色質(zhì)凝集、細(xì)胞凋亡中起作用，目前國(guó)內(nèi)對(duì)其研究相對(duì)較少，我們認(rèn)為在此方面應(yīng)加強(qiáng)力度，因?yàn)榍逦臋C(jī)制是藥物研制的基礎(chǔ)，對(duì)未來(lái)聯(lián)合抗腫瘤藥物具有重要意義，對(duì)腫瘤患者也是福音。

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