杜麗莉,王 艷 綜述 韓存芝，荊結線 審校

隨著診療水平的日益增高，乳腺癌的預后較好，生存率較高，有研究統(tǒng)計我國乳腺癌的5年生存率達到了73%[1]。因此建立長期的診療后隨訪機制越來越重要，乳腺癌的預防及治療并發(fā)癥也日益受到關注。Mosher 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌生存者患肥胖、高血壓、心血管疾病、糖尿病等代謝綜合征風險顯著提高。尤其值得大家注意的是，肥胖、脂代謝紊亂也是乳腺癌的獨立危險因素[3,4]。自1923年 Kylin[5]首次將高血壓、肥胖和痛風這組疾病 定義為“X綜合征”以來，代謝綜合征的概念和含義不斷發(fā)展并逐漸清晰。1998年，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦使用“代謝綜合征”來命名[6]，其組分主要包括糖耐量受損(糖尿病、糖耐量低減)、脂代謝紊亂、高血壓、肥胖或中心性肥胖、微量白蛋白尿等代謝異常。本文就代謝綜合征和乳腺癌之間的相互關系進行綜述。

1 肥胖與乳腺癌

1.1 體重指數(shù)和腰臀比與乳腺癌 肥胖，尤其是腹部肥胖與胰島素抵抗有顯著的相關性，并可發(fā)展成高血壓，高血脂和二型糖尿病。Borugian 等[7]研究表明，升高的體重指數(shù)(BMI)、腰臀圍比(WHR)為婦女患乳腺癌的重要危險因素。本課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者BMI、WHR明顯高于乳腺良性疾病和健康對照者[8]。Kuriyama等[9-11]報道，BMI是增加絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生的主要危險因素，與絕經(jīng)前婦女無關；同時也發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前后婦女患乳腺癌與體力活動有明顯的相關性。肥胖被認為是絕經(jīng)后女性乳腺癌的危險因素。對于絕經(jīng)前的婦女，肥胖與乳腺癌的關系尚不明確，需要前瞻性的隊列研究驗證。

目前，國際癌癥研究機構(international agency for research on cancer，IARC)，已認可肥胖與乳腺癌預后有較強的相關性[12]。宋桂杭等[13]對肥胖與乳腺癌預后因素的相關性做了Meta分析，結果表明肥胖組的淋巴結轉移陽性率明顯高于非肥胖組(P<0.0001)；并且肥胖組腫瘤直徑大于2 cm及病理分級為3級的比例明顯高于非肥胖組。另一項 5204例患者參與的研究顯示，BMI每增加0.5～2.0 kg/m2，乳腺癌死亡風險提高1.35倍，如果BMI增加>2.0 kg/m2，乳腺癌死亡風險提高到 1.64倍[14]。

研究認為，肥胖之所以增加乳腺癌的發(fā)病風險，主要通過兩個途徑，參與炎性反應和擾亂機體正常的代謝[15,16]。在脂肪組織中，芳香酶利用雄性激素合成雌激素刺激乳腺細胞的增生,這可能是肥胖致癌的直接途徑；而間接途徑是肥胖影響細胞對胰島素的敏感性，產(chǎn)生胰島素抵抗，促進瘦素的合成。這將導致機體處于高胰島素血癥狀態(tài)，擾亂有絲分裂，影響抗凋亡作用[17，18]。

1.2 瘦素及瘦素受體與乳腺癌 瘦素基因和瘦素受體基因是兩種最重要的肥胖相關基因。瘦素是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物，可促進乳腺癌細胞的增生。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞最易接受瘦素的應答[19-21]，我們前期的研究結果也表明瘦素通過和瘦素受體結合發(fā)揮其生物學作用，瘦素受體編碼基因的突變可能會影響瘦素的生物學功能，從而導致瘦素抵抗[22-25]。瘦素受體基因位于1p31，長約5.1 kb，含20個外顯子，19個內含子，編碼1165個氨基酸，瘦素受體基因的多態(tài)性來自于其基因序列中的單堿基變異。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)多種LEPR基因多態(tài)性[26,27]。Matsuoka等[28]對肥胖人群的瘦素受體基因2～20外顯子應用PCR技術對7個核苷酸位點做了測序分析，其中發(fā)現(xiàn)exon4的Lys109Arg、exon6 的Gln223Arg和exon20的Ala976Asp和Pro1019Pro 4個位點的變異頻率較高，變異頻率分別為79%、91%、100%、85%。這些多態(tài)性導致其基因產(chǎn)物發(fā)生變化，而這些變化與多種疾病相關,尤其是Lys109Arg 和Gln223Arg 兩個位點的突變[29-35]。

研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前的乳腺癌患者至少帶有一個223Arg等位基因，控制混雜因素后，瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性與絕經(jīng)前婦女患乳腺癌風險有關。瘦素受體基因Gln223Arg等位基因A和G頻率分布不僅與疾病有關，而且存在地域、種族差異[26]。瘦素和瘦素受體在乳腺癌組織中過表達，尤其在高分級的腫瘤中與遠處轉移有密切關系。從遺傳學角度分析，肥胖者的瘦素基因缺如和瘦素受體基因缺如的老鼠無法形成乳腺腫瘤，這表明瘦素和瘦素受體在乳腺腫瘤生成中起重要作用[36,37]。

1.3 脂聯(lián)素與乳腺癌 脂聯(lián)素(adiponectin)是來源于脂肪組織的脂肪細胞因子之一,具有抗炎、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和增敏胰島素的作用。是機體的保護性細胞因子，其機制可能是通過下調細胞增殖和上調細胞凋亡，直接抑制腫瘤細胞的生長和腫瘤相關血管的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平在肥胖人群中含量較低。并且其人體血清中的含量與乳腺癌發(fā)生的危險呈負相關[38]。筆者進行的細胞學研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可將乳腺癌細胞株T47D細胞周期阻滯在G0/G1期,使S期細胞數(shù)量下降,抑制腫瘤細胞DNA合成[39]。近年來的研究認為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移、遷徙與腫瘤微環(huán)境密不可分[40]。而脂肪組織無疑是乳腺的重要組成部分，因此，對于脂聯(lián)素與乳腺癌之間關系的研究結果也就不難解釋了。然而EMILY等[41]近期對球狀脂聯(lián)素的異構體與乳腺癌細胞侵襲的關系做了研究，結果表明在乳腺癌微環(huán)境中不同的脂聯(lián)素異構體產(chǎn)生不同的生理效應，球狀脂聯(lián)素能夠作用于乳腺癌細胞促進轉移的發(fā)生，并且這種效應受到機體自噬性的調節(jié)。由于作者只是研究了單一細胞株，單一脂聯(lián)素異構體之間的關系，還不能完全闡述脂聯(lián)素與乳腺癌發(fā)生發(fā)展之間的關系，因此需要進一步研究不同的脂聯(lián)素異構體與腫瘤轉移的關系。

2 脂代謝紊亂與乳腺癌

脂類包括三酰甘油和膽固醇，膽固醇是生物膜的組成部分，也是合成膽汁酸、維生素D及類固醇激素的前體物，在血中脂類由脂蛋白運載。韓存芝等[4]對八項血清脂類水平與乳腺癌的關系進行了非條件Logistic回歸分析，結果表明，載脂蛋白a1和甘油三脂與乳腺癌的發(fā)生呈正相關(OR為5.726和2.663)；高密度脂蛋白C與乳腺癌的發(fā)生呈負相關(OR為0.035)。2013年進行的一項動物實驗研究結果顯示，降低血清膽固醇水平或干擾其代謝有可能治療或預防乳腺癌的發(fā)生[42]。對于這一假設，Printz[43]對英國境內2000-2013年的一百萬名患者進行了回顧性的調查，22 938例患高膽固醇血癥，9312例乳腺癌患者，其中530例高膽固醇者發(fā)展成為乳腺癌，對其進行統(tǒng)計分析，結果顯示高膽固醇者患乳腺癌的危險性是正常者的1.64倍。但要證明高膽固醇可導致乳腺癌還需要10～15年的時間進行前瞻性隊列研究。

3 糖尿病與乳腺癌

現(xiàn)代社會，糖尿病的發(fā)病率越來越高，嚴重威脅著人類的健康，更值得大家關注的是糖尿病患者罹患惡性腫瘤的危險性遠遠高于健康人。有研究表明，伴有糖尿病的乳腺癌患者其淋巴結轉移區(qū)域和腫瘤的體積都較非糖尿病的乳腺癌患者大[44]。對于絕經(jīng)后的女性，糖尿病增加了23%患乳腺癌的風險。國內的一項研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病增加了絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)病和總死亡風險[45]。但Schrauder等[46]的一項納入了4000多病例的隊列研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的乳腺癌患者的總生存風險顯著下降(HR=1.92,95%CI:1.49～2.48)，這提示糖尿病并沒有增加乳腺癌相關不利預后事件的發(fā)生風險。然而最近的隊列研究結果顯示，在校正了糖尿病相關并發(fā)癥之后，糖尿病仍增加乳腺癌的死亡風險，其HR為1.25～1.53[47]。

胰島素抵抗是導致體內細胞對胰島素的敏感性降低的病理學基礎。此時體內產(chǎn)生的胰島素不能被機體充分利用，導致高血糖血癥和高胰島素血癥。而這兩者通過兩種途徑影響腫瘤發(fā)生發(fā)展：(1)高糖能夠通過增加醛糖還原酶的表達和活性，特異性地激活多元醇通路，進而增加乳腺癌細胞的代謝活性。糖在分解代謝過程中產(chǎn)生大量的超氧陰離子等活性氧簇，而高糖時，多種腫瘤細胞清除活性氧簇能力下降，誘發(fā)癌變激活蛋白激酶C和NF-κB通路促進乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展[48]。(2)研究發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌組織中胰島素受體(IR)高表達,在血液高濃度胰島素的作用下更易增殖和分化。而胰島素與IR結合可以誘導血管內皮細胞的遷移和新血管的形成，從而促進腫瘤的增殖和轉移[49]。