劉晴晴，劉永哲 綜述 高明龍 審校

P物質(zhì)(substance P，SP)是一種具有雙向特性的神經(jīng)遞質(zhì)：一方面參與痛覺的調(diào)控，是一種傷害性傳入神經(jīng)遞質(zhì)；另一方面也參與抗傷害性感受作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果。雖然SP參與了內(nèi)源性痛覺調(diào)制，但是抗傷害性感受作用的機(jī)制仍然不清楚。而在痛覺過敏的發(fā)生過程中SP到底是起到了促進(jìn)作用，還是保護(hù)作用，或者是一個動態(tài)平衡對抗的作用呢？本文從SP的特性、SP與痛覺過敏的發(fā)生變化及可能發(fā)生的機(jī)制等幾個方面來論述SP在痛覺過敏的作用。

1 SP的特性

SP是一種神經(jīng)肽，也被稱為速激肽，SP的受體又為速激肽受體，速激肽受體屬于7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體一族，速激肽受體分為速激肽1(NK-1)、速激肽2(NK-2)和速激肽3(NK-3)，在SP與速激肽受體的結(jié)合中，NK-1與SP結(jié)合能力最強(qiáng)、發(fā)揮作用較強(qiáng)大，因此NK-1受體也稱為SP受體。NK-1廣泛分布于身體的神經(jīng)系統(tǒng)中，中樞部位主要分布在紋狀體、杏仁核、皮層、下丘腦、中腦及脊髓背角的淺層[1]。在神經(jīng)元細(xì)胞體和無髓鞘纖維中大量的SP主要集中在神經(jīng)末梢的突觸小體中[2]，由于他們分布廣的特性，SP和NK-1受體結(jié)合參與各種功能，如運(yùn)動、阿片類藥物的強(qiáng)化、焦慮、呼吸、炎性反應(yīng)和疼痛傳遞等[3，4]。而在脊髓中的SP僅存在于脊髓背角區(qū)域，并且以淺層密集，脊髓淺表背角又是第一個從外周傳入神經(jīng)傳遞到中樞神經(jīng)的疼痛突觸位點(diǎn)，因此有些研究猜測脊髓背角區(qū)域的SP有可能是疼痛信號的開啟點(diǎn)。SP酶解產(chǎn)生的一端 N 端片段則可以對痛覺信息進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而降低對疼痛的敏感度，抑制疼痛，達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用，低劑量的SP從神經(jīng)中樞或消化道等處給予，可以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，產(chǎn)生的機(jī)制可能與內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)釋放增加有關(guān)[5]，并且在Parenti等[6]的研究中同樣也發(fā)現(xiàn)類似的鎮(zhèn)痛作用，而SP的另一端C末端氨基酸序列是其活性中心，代表著SP的特異性，傳遞傷害性刺激，也就是對疼痛信息進(jìn)行傳遞，在中樞或者外周受到傷害性刺激的模型中發(fā)現(xiàn)傷害性刺激引發(fā)了SP的釋放，并且通過NK-1在上行運(yùn)輸和下行痛覺調(diào)制扮演這重要的角色[7]。Teodoro等[8]研究發(fā)現(xiàn)外周SP / NK1系統(tǒng)參與與炎性反應(yīng)或神經(jīng)損傷相關(guān)的熱痛覺過敏。

2 SP與痛覺過敏

引發(fā)疼痛的刺激是傷害性刺激，并且只有在強(qiáng)烈的或有害的刺激下產(chǎn)生，而痛覺過敏患者存在自發(fā)性疼痛和敏感性改變，最主要的表現(xiàn)是痛閾的下降，這也意味著痛覺過敏來源主要是非傷害性刺激或者零刺激，由此看出兩者機(jī)制不同[9]；所以我們必須同時發(fā)展診斷工具來識別這些機(jī)制及機(jī)制特異性的藥物。雖然痛覺過敏的機(jī)制沒有明確闡明，但是谷氨酸系統(tǒng)的激活、NMDA受體及遺傳等機(jī)制已經(jīng)大量報道。

SP作為傷害信息傳入纖維的神經(jīng)遞質(zhì)，在疼痛發(fā)生時表達(dá)增加，NK-1受體也隨之表達(dá)上調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)脊髓淺層背角的SP隨著機(jī)械誘發(fā)疼痛的減輕而下降[10]， 另外Chiba等[11]在紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用紫杉醇4 mg治療劑量時脊髓背角淺層的SP表達(dá)顯著增加，鞘內(nèi)注射SP會產(chǎn)生的痛覺過敏和疼痛相關(guān)的行為，同時也觀察到 NK-1受體高度表達(dá)[12]，這也意味著SP在脊髓傷害性處理中起著重要的作用。另外，從抑制SP和NK-1受體方面觀察，也證明了SP在痛覺過敏中的現(xiàn)象，Khasabov等[13]將選擇性NK-1受體激動藥注射大鼠體內(nèi)可以產(chǎn)生劑量依賴性機(jī)械和熱痛覺過敏，而向已誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)注射 NK-1 受體拮抗藥，發(fā)現(xiàn)SP表達(dá)減少，痛覺過敏也明顯減輕[14]，并且在NK-1受體缺陷的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)痛覺過敏減輕[15]。可見SP及其受體NK-1在痛覺過敏的形成和維持中也起著重要的作用[16,17]。

3 可能的機(jī)制

3.1 谷氨酸系統(tǒng) 受到傷害性刺激后，谷氨酸系統(tǒng)被激活后釋放谷氨酸，然后與N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA) 受體結(jié)合，通過胞內(nèi)傳導(dǎo)進(jìn)而產(chǎn)生傷害性的行為。在痛覺過敏模型中，大量研究已經(jīng)證明谷氨酸系統(tǒng)的激活以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化可以調(diào)控痛覺過敏[18]，已有研究證明SP可以活化星形膠質(zhì)細(xì)胞[19]，另外研究表明在中樞端釋放的 P 物質(zhì)能直接或間接通過促進(jìn)谷氨酸等的釋放參與痛覺傳遞[20]，這也說明SP可以通過參與谷氨酸系統(tǒng)的激活等來增加痛覺信息的傳遞，進(jìn)而對痛覺過敏進(jìn)行調(diào)控。

3.2 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化 Woolf等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在痛覺過敏發(fā)生中參與的炎性介質(zhì)，如前列腺素E2(PGE2)、緩激肽(BK)和神經(jīng)生長因子(NGF)，激活外周末端的細(xì)胞內(nèi)激酶使其磷酸化。ERK是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族的一員，是一種傳遞絲裂原信號的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，屬于絲裂原活化蛋白激酶家族重要成員，通過磷酸化激活該條信號通路從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、疼痛信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生物反應(yīng)，并通過抑制 ERK磷酸化減輕疼痛[22]。Nakamura等[23]研究證明，外周傷害性刺激引起SP激活ERK，使其磷酸化成P-ERK，SP-NK1R-ERK系統(tǒng)可以縮短疼痛持續(xù)時間。除此之外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在脊髓后角的磷酸化ERK也可以耦合谷氨酸系統(tǒng)，通過NMDA調(diào)控痛覺過敏[24,25]，因此，使用氯胺酮(NMDA受體拮抗藥)用于麻醉降低痛覺過敏，可能跟ERK的磷酸化發(fā)生了一些抑制作用有關(guān)。

3.3 NO途徑 一氧化氮(nitric oxide, NO)由L-精氨酸的一氧化氮合成酶(NOS)合成，是一種信號分子，在中樞和外周神經(jīng)內(nèi)傳遞細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)信號,主要功能是環(huán)鳥苷酸(cGMP)的產(chǎn)生和蛋白激酶G(PKG)的激活，在神經(jīng)病理性疼痛及痛覺過敏的發(fā)生和持續(xù)過程中發(fā)揮重大作用。而且研究發(fā)現(xiàn)NO參與大鼠背根神經(jīng)節(jié)持續(xù)機(jī)械刺激性痛覺過敏的瞬時受體電位香草素4-一氧化氮(TRPV4-NO)分子機(jī)制信號通路[26]。在鞘內(nèi)注射嗎啡的主要代謝物之一嗎啡-3-葡糖苷酸(M3G)間接激活NK-1受體，進(jìn)而導(dǎo)致脊髓背側(cè) NO釋放[27]，NO-cGMP-PKG途徑在傷害感受行為中起重要作用，而且SP加入星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)后，誘發(fā)了星形膠質(zhì)細(xì)胞活化并且增加了NO的表達(dá)[28]，可見SP的釋放加上NK-1受體的激活或許間接促進(jìn)了NO的釋放，從而通過NO對痛覺的調(diào)制加大SP對痛覺過敏的誘導(dǎo)產(chǎn)生。

3.4 C-fos 在一定程度上，fos陽性神經(jīng)元的數(shù)量與所受刺激強(qiáng)度成正比，c-fos的表達(dá)可視作為神經(jīng)元接受傷害性刺激激活的標(biāo)志。最近的研究表明，UVB照射誘導(dǎo)大鼠和人類在UVB暴露后24 h達(dá)到高峰的原發(fā)性和繼發(fā)性痛覺過敏，在誘導(dǎo)24、48 h后發(fā)現(xiàn)背角和中央管周圍區(qū)域的c-fos免疫反應(yīng)[29]。另外將NK-1受體激動劑給予到延髓腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)處產(chǎn)生劑量依賴性機(jī)械和熱痛覺過敏，并發(fā)現(xiàn)脊髓背角區(qū)域中c-fos表達(dá)增加[13],鞘內(nèi)注射嗎啡或攜帶睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)小干擾RNA(HSV-siCNTF)可顯著降低伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大的機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺過敏，SP陽性神經(jīng)纖維數(shù)量明顯減少，而且與c-fos表達(dá)降低一致[30]。從中我們發(fā)現(xiàn)痛覺過敏中SP表達(dá)增加，或許會通過c-fos的表達(dá)增加來加強(qiáng)SP對痛覺信息的傳遞。

綜上所述，SP主要是通過增加痛覺信息的傳遞及促進(jìn)敏化來調(diào)控痛覺過敏，雖然痛覺過敏的發(fā)生發(fā)展中涉及多個通路，SP也不是發(fā)揮調(diào)控作用的主要線路，但是通過SP我們認(rèn)識到痛覺過敏的產(chǎn)生和痛覺信息的傳遞有著密切聯(lián)系，未來NK-1受體抑制藥或許可以成為治療痛覺過敏的一個新方向和新選擇。當(dāng)然我們也深信隨著時間的發(fā)展痛覺過敏的機(jī)制會更加明確，治療措施也會逐漸優(yōu)越化，提高痛覺過敏患者的生活質(zhì)量措施既能深入靶點(diǎn)又可以達(dá)到個性化治療。