虞宵 章鴻*繆燁 徐人杰 張向鑫 陳廣祥

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是嚴(yán)重的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等膝關(guān)節(jié)疾病的終末治療手段，但是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)通常失血量較大，失血量一般為1000mL～1500mL[1]，進(jìn)而可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和延遲愈合，甚至可能會(huì)引起心肺疾病[2,3]，同時(shí)增加輸血的可能性，其發(fā)生率從11%～67%不等，常規(guī)需要1u～2u的輸血，通常會(huì)增加住院費(fèi)用、住院周期、發(fā)病率和死亡率[4,5]。手術(shù)創(chuàng)傷在術(shù)后一段時(shí)間將會(huì)激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，而止血帶的應(yīng)用造成創(chuàng)面缺血會(huì)加重其進(jìn)程[2]。因此，控制全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的出血極其重要。

氨甲環(huán)酸是一種人工合成的賴氨酸衍生物，可以競爭性的抑制纖維蛋白溶解酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶解酶，起到抗纖維蛋白溶解的作用。因此通過抗纖溶藥物控制出血可能是一個(gè)更好的選擇[6,7]。目前，已經(jīng)有很多研究表明各種劑量方案的靜脈滴注氨甲環(huán)酸能夠有效的降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后失血量和關(guān)節(jié)水腫，并且不會(huì)增加諸如深靜脈血栓等并發(fā)癥[8-10]，同時(shí)近年來的Meta分析也證實(shí)了靜脈滴注氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換中的安全性和有效性[11-13]。但是就筆者了解，盡管在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用氨甲環(huán)酸效果確切，但是目前沒有指南明確全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中具體何時(shí)開始靜脈滴注氨甲環(huán)酸能夠更加有效的降低失血量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2015年6月至2017年6月，納入因晚期膝關(guān)節(jié)炎在我院行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡超過50歲；因?yàn)橥诵行韵リP(guān)節(jié)炎擬行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡超過80歲；貧血；周圍血管病變；凝血功能障礙；有血液類疾病；嚴(yán)重的心肺疾?。患韧醒ㄋㄈ圆∈?；膝關(guān)節(jié)置換術(shù)翻修等。所有的患者在納入研究前均已填寫知情同意書，并且本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。本研究共收錄患者180名，其中男性47名，女性133名，將患者根據(jù)隨即數(shù)字表法隨機(jī)分為A，B，C，D，每組45人（見圖1）。四組病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括性別，身高，年齡，體質(zhì)量指數(shù)等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

圖1，病人分組流程圖

表1，病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

1.2 手術(shù)流程

所有患者的全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)均由同一組骨科醫(yī)生完成?；颊呔捎醚?，所有手術(shù)均采用標(biāo)準(zhǔn)的髕旁內(nèi)側(cè)入路，在術(shù)區(qū)消毒鋪巾后劃皮前，不使用驅(qū)血帶，直接止血帶加壓充氣（壓力40Kpa，時(shí)間90min），術(shù)中全程應(yīng)用止血帶，假體安裝完成后在止血帶充氣情況下電刀電凝完善止血，止血帶直至傷口全部縫合彈力繃帶加壓包扎后才松開，并常規(guī)放置引流管48 h。所有病人均采用 PS假體（聯(lián)合公司，臺(tái)灣），所有病人術(shù)中流程相同，股骨遠(yuǎn)端截骨采用髓內(nèi)定位，脛骨近端采用髓外定位，術(shù)中均不進(jìn)行髕骨置換。

1.3 用藥方法

A組病人在上止血帶前（充氣前）15min，靜脈滴注氨甲環(huán)酸（按30 mg/kg，配到250 mL生理鹽水）。B組病人在上止血帶后（充氣后），靜脈滴注氨甲環(huán)酸（按30 mg/kg，配到250mL生理鹽水）。C組病人在縫合切口加壓包扎后松開止血帶（放氣后），靜脈滴注氨甲環(huán)酸（按30 mg/kg，配到250 mL生理鹽水）。D組病人不使用氨甲環(huán)酸。A，B，C，D四組病人均術(shù)后10 h皮下注射低分子肝素鈣0.6 mL，每日1次，出院時(shí)改服利伐沙班，持續(xù)1月。

1.4 觀測指標(biāo)

檢測并記錄術(shù)前及術(shù)后6，24和48h的血紅蛋白水平，并取術(shù)后血紅蛋白最低水平作為術(shù)后血紅蛋白下降的最終水平。記錄病人的術(shù)中失血量（手術(shù)過程中吸引器瓶中的液體量減去術(shù)中使用的沖洗液）以及術(shù)后失血量（48 h的引流量）。記錄整個(gè)研究中的病人的輸血頻率和輸血量。只有當(dāng)患者血紅蛋白水平低于8.0 g/dL或者血紅蛋白水平低于10.0 g/dL且伴有難以忍受的缺血癥狀或者伴有缺血相關(guān)的器官功能障礙時(shí)對(duì)病人進(jìn)行輸血治療。觀察術(shù)后切口愈合情況，有無感染及壞死。所有患者術(shù)前均常規(guī)行雙下肢血管彩超排查血栓，術(shù)后予低分子肝素抗凝及氣壓治療預(yù)防血栓發(fā)生，于術(shù)后1個(gè)月，行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查是否出現(xiàn)深靜脈栓塞，并記錄發(fā)生的頻次。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究采用SPSS 19.00統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)表示為平均數(shù)±方差（±s）計(jì)數(shù)資料（除DVT及PE人數(shù)外）采用卡方檢驗(yàn)，DVT及PE人數(shù)采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單因素方差分析。（P＜0.05）被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共收錄180名病人（47男133女），A組（13男32女），B組（15男30女），C組（11男34女）D組（8男 37女）。組間性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。手術(shù)時(shí)間：A組（64.9±15.2）min，B組（65.1±16.4）min，C組（63.9±15.4）min，D組（64.4±16.1）min。組間手術(shù)時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪時(shí)間至少1個(gè)月，四組病人的手術(shù)時(shí)間、手術(shù)切口和術(shù)前血紅蛋白水平差異無顯著性意義 (表1)。本研究發(fā)現(xiàn)，四組病人的總失血量存在顯著性差異。A組病人總失血量為（877.31±91.83）mL，明顯低于其他三組，而D組病人失血量為（1296.94±207.99）mL，明顯高于其他三組，B組和C組總失血量沒有明顯的差異。術(shù)中失血 A組病人明顯低于其他三組，B組，C組和D組病人的術(shù)中失血量無明顯差異。此外，A組病人的術(shù)后引流量為（723.44±76.12）mL，D組病人術(shù)后引流量為（1022.12±177.79）mL，對(duì)于術(shù)后引流量，只有B組和C組病人的術(shù)后引流量之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表2）。四組病人術(shù)后血紅蛋白下降水平存在明顯的差異，A組病人下降水平最低，D組病人血紅蛋白下降最高，B組和C組病人的血紅蛋白下降水平未存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與其他組病人相比，A組病人的輸血率明顯降低（4.4%），D組病人輸血率最高（44.4%），B組C組病人的術(shù)后輸血率分別為17.8%和20.0%，但是無明顯差異。（表3）A組平均輸血量最低（0.08±0.32）U，D組平均輸血量最高（0.861±1.04）U，除了B組和C組病人的平均輸血量無明顯差異外，其他任意兩組均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表2）。本研究中四組（A，B，C和D）病人發(fā)生深靜脈血栓的人數(shù)分別為1，0，2和0，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所有病人均無發(fā)生肺栓塞（見表3）。本研究中并未出現(xiàn)與氨甲環(huán)酸及輸血相關(guān)的并發(fā)癥，沒有輸血過敏反應(yīng)，無病人死亡。

表2，四組病人失血量，血紅蛋白，輸血量比較

表3，四組病人輸血人數(shù)、DVT及PE人數(shù)比較

3 討論

全膝關(guān)節(jié)置換作為目前治療膝關(guān)節(jié)晚期病變的理想方法，已逐漸得到臨床醫(yī)師和患者的認(rèn)可。但是，伴隨而來的大量圍手術(shù)出血會(huì)影響患者心肺功能，導(dǎo)致患者恢復(fù)時(shí)間延長甚至需要輸血，輸血會(huì)伴隨很多并發(fā)重大風(fēng)險(xiǎn)[14,15]。近些年來，越來越多的骨科醫(yī)師應(yīng)用靜脈滴注氨甲環(huán)酸減少全膝關(guān)節(jié)置換出血，并且已經(jīng)有很多文獻(xiàn)證實(shí)了氨甲環(huán)酸減少全膝關(guān)節(jié)置換出血的有效性和安全性[16,17]。但是文獻(xiàn)中探究氨甲環(huán)酸止血應(yīng)用的起始時(shí)間各異。我們發(fā)現(xiàn)，止血帶充氣前15 min，相對(duì)于止血帶充氣后15min，止血帶放氣時(shí)應(yīng)用氨甲環(huán)酸，在降低失血量（包括術(shù)中失血量和術(shù)后引流量），減少血紅蛋白下降以及降低輸血需求方面有更好的療效，并且不會(huì)增加術(shù)后出現(xiàn)深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率。納入研究的關(guān)節(jié)置換病人在術(shù)前均進(jìn)行雙下肢血管彩超篩查血栓，術(shù)中使用較低壓力的止血帶（40 Kpa）,術(shù)后予低分子肝素抗凝及氣壓治療預(yù)防下肢血栓，并根據(jù)腓腸肌擠壓試驗(yàn)等臨床體格檢查排查血栓，住院期間均無血栓事件發(fā)生，術(shù)后一月門診復(fù)查時(shí)常規(guī)復(fù)查雙下肢血管彩超，排查結(jié)果：四組（A，B，C和D）病人發(fā)生深靜脈血栓的人數(shù)分別為1，0，2和0。我們認(rèn)為并無明顯血栓事件病例遺漏。在今后的臨床工作與研究中我們擬加強(qiáng)關(guān)節(jié)置換術(shù)后1～3日的血栓排查工作。

目前全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)常規(guī)使用止血帶，本研究采用全程使用充氣式止血帶，止血帶的應(yīng)用可以改善手術(shù)視野并且為骨水泥的應(yīng)用提供相對(duì)無血的環(huán)境[18]。但是止血帶的應(yīng)用導(dǎo)致下肢組織長時(shí)間缺氧及松開止血帶血管突然擴(kuò)張導(dǎo)致纖溶酶原激活物，促進(jìn)纖溶發(fā)生，進(jìn)而增加手術(shù)出血量[19]。氨甲環(huán)酸作為一種人工合成的抗纖維蛋白溶解藥物，能夠阻止纖溶酶溶解纖維蛋白，起到抗纖維蛋白溶解的作用，從而明顯減少手術(shù)出血[20]。本研究結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)研究中靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸的常見時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以止血帶充氣的時(shí)間為參照點(diǎn)，分為A組（止血帶充氣前15 min）、B組（止血帶充氣后）和C組（止血帶放氣后）。

本研究發(fā)現(xiàn) A組病人在總失血量，術(shù)中失血量和術(shù)后引流量都相對(duì)于B組、C組和D組都具有明顯的優(yōu)勢。就我們所知，氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中主要有口服，肌肉注射，靜脈應(yīng)用和關(guān)節(jié)內(nèi)局部應(yīng)用等方式，已有研究表明，氨甲環(huán)酸在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可有效減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的顯性失血和隱性失血量[21]。另有研究指出，關(guān)節(jié)腔灌注聯(lián)合引流管夾閉可取得更好的止血效果[22]。而靜脈內(nèi)給藥能夠在最短的時(shí)間內(nèi) (5 min～15 min)達(dá)到并且維持理想的血藥濃度[23]。A組病人在止血帶充氣前15 min開始靜脈使用氨甲環(huán)酸，使得氨甲環(huán)酸在止血帶充氣前，術(shù)區(qū)已經(jīng)達(dá)到理想的血藥濃度，手術(shù)過程中已經(jīng)分布在手術(shù)處的氨甲環(huán)酸能夠在一定程度上起到抗纖溶的作用。而B組、C組和D組，因?yàn)槭窃谥寡獛С錃夂?、止血帶放氣后使用或者沒有使用氨甲環(huán)酸，術(shù)中術(shù)區(qū)處無理想濃度的氨甲環(huán)酸起抗纖溶作用，所以術(shù)中的失血量要明顯高于止血帶充氣前靜脈使用氨甲環(huán)酸。本研究的結(jié)果也證實(shí) A組的術(shù)中的失血量要明顯低于其它三組，而B組、C組和D組的病人的失血量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在我們的研究中確實(shí)全程使用充氣式止血帶，出于主刀醫(yī)生的習(xí)慣，我們使用設(shè)置較低壓力的止血帶（40Kpa），并且在止血帶充氣前不使用驅(qū)血帶進(jìn)行下肢驅(qū)血，出于縮短手術(shù)時(shí)間的考慮，術(shù)中未進(jìn)行細(xì)致的止血，直到手術(shù)操作假體安裝完成后才用電刀電凝進(jìn)行完善的止血。以上原因可能導(dǎo)致各組術(shù)中出血量較多。

術(shù)后放置引流管可以降低血腫的形成，同時(shí)可以減少血腫、術(shù)后疼痛和感染的發(fā)生率[24]。多項(xiàng)國人研究均證實(shí)局部關(guān)節(jié)腔應(yīng)用氨甲環(huán)酸能有效減少膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血量[21,22,25]。本研究發(fā)現(xiàn)A組病人的術(shù)后引流量最低，D組術(shù)后引流量最高，C組病人的術(shù)后引流量雖然高于 B組，但是并未存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們認(rèn)為可能存在以下原因：首先，目前已有大量的研究證實(shí)氨甲環(huán)酸靜脈應(yīng)用可以有效地減少全膝關(guān)節(jié)置換的失血量[9,16,17,26]，D組未應(yīng)用氨甲環(huán)酸，所以術(shù)后引流量最高。其次，A組病人止血帶充氣前15 min已靜脈使用氨甲環(huán)酸，在手術(shù)劃皮時(shí)已經(jīng)達(dá)到并且維持理想血藥濃度，相較于 C組縫合傷口加壓包扎止血帶放氣后才使用氨甲環(huán)酸，再達(dá)到理想血藥濃度，起到抗纖溶作用具有更好的止血效果。B組病人因?yàn)槭褂冒奔篆h(huán)酸早于 C組，理論上起到的抗纖溶作用要優(yōu)于 B組，但是實(shí)際上兩組之間差異性并不大。Lin等[1]人通過前瞻性研究得出，氨甲環(huán)酸術(shù)前應(yīng)用比止血帶放氣前應(yīng)用效果更好，建議在手術(shù)開始前就使用氨甲環(huán)酸抑制纖維蛋白溶解，并且他們認(rèn)為，術(shù)前使用氨甲環(huán)酸并不會(huì)增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)。本研究也同樣發(fā)現(xiàn)，止血帶充氣前，止血帶充氣后和止血帶放氣后靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸深靜脈血栓的發(fā)生率沒有明顯的差異。然而，因?yàn)槿鄙偬钊?yīng)，負(fù)壓引流管的應(yīng)用會(huì)增加術(shù)后失血量[22]。這在一定程度上可以解釋我們研究中術(shù)后引流量較高的原因。有研究推薦間歇性的或者暫時(shí)性的夾閉引流管以形成暫時(shí)性的血腫來減少失血量[22]。

本研究也存在一定的局限性。首先，我們只記錄了術(shù)后引流管的引流量作為術(shù)后失血量，部分拔管后的關(guān)節(jié)內(nèi)積血和隱性失血量未被記錄，這會(huì)導(dǎo)致圍手術(shù)期的失血量被低估。并且考慮到誤差較大的原因，我們并未將隱形失血進(jìn)行研究。其次，有過輸血和年齡超過80歲的患者被排除可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚。此外，研究沒有比較各組全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的患肢活動(dòng)范圍和疼痛值。在我們看來，失血量不是影響全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人活動(dòng)范圍和疼痛的主要因素，因此并未比較這兩項(xiàng)內(nèi)容。最后，本研究納入人數(shù)較少，發(fā)生深靜脈栓塞等并發(fā)癥的病人少，說服力不夠強(qiáng)，仍需要大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，通過本研究我們發(fā)現(xiàn)止血帶充氣前靜脈使用氨甲環(huán)酸比止血帶充氣后或者止血帶放氣后使用氨甲環(huán)酸在降低失血量（術(shù)中失血量和術(shù)后引流量）和減少輸血方面具有優(yōu)勢，我們推薦止血帶充氣前15 min常規(guī)使用靜脈使用氨甲環(huán)酸來減少全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)導(dǎo)致的失血。

[1] Lin PC,Hsu CH,Chen WS,et al.Does tranexamic acid save blood in minimally invasive total knee arthroplasty?[J].Clin Orthop Relat Res,2011,469(7)：1995-2002.

[2] Jang B,Kao M,Bohm MT,et al.Intra-articular injection of tranexamic acid to reduce blood loss after total knee arthroplasty[J].J Orthop Surg(Hong Kong),2014,22(2)：146-149.

[3] Sarzaeem MM,Razi M,Kazemian G,et al.Comparing efficacy of three methods of tranexamic acid administration in reducing hemoglobin dropfollowing totalkneearthroplasty[J].J Arthroplasty,2014,29(8)：1521-1524.

[4] Callaghan JJ,O'Rourke MR,Liu SS.Blood management：issues and options[J].J Arthroplasty,2005,20(4 Suppl 2)：51-54.

[5] Patel JN,Spanyer JM,Smith LS,et al.Comparison of intravenous versus topical tranexamic acid in total knee arthroplasty：a prospective randomized study[J].JArthroplasty,2014,29(8)：1528-1531.

[6] Veien M,S?rensen JV,Madsen F,et al.Tranexamic acid given intraoperatively reduces blood loss after total knee replacement：a randomized,controlled study[J].Acta Anaesthesiol Scand,2002,46(10)：1206-1211.

[7] Kakar PN,Gupta N,Govil P,et al.Efficacy and Safety of Tranexamic Acid in Control of Bleeding Following TKR：A Randomized Clinical Trial[J].Indian J Anaesth,2009,53(6)：667-671.

[8] Dahuja A,Dahuja G,Jaswal V,et al.A prospective study on role of tranexamic acid in reducing postoperative blood loss in total knee arthroplasty and its effect on coagulation profile[J].J Arthroplasty,2014,29(4)：733-735.

[9] Hourlier H,Reina N,Fennema P.Single dose intravenous tranexamic acid as effective as continuous infusion in primary total knee arthroplasty：a randomised clinical trial[J].Arch Orthop Trauma Surg,2015,135(4)：465-471.

[10]Sabatini L,Atzori F,Revello S,et al.Intravenous use of tranexamic acid reduces postoperative blood loss in total knee arthroplasty[J].Arch Orthop Trauma Surg,2014,134(11)：1609-1614.

[11]Fu DJ,Chen C,Guo L,et al.Use of intravenous tranexamic acid in total knee arthroplasty：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Chin J Traumatol,2013,16(2)：67-76.

[12]Gandhi R,Evans HM,Mahomed SR,et al.Tranexamic acid and the reduction of blood loss in total knee and hip arthroplasty：a meta-analysis[J].BMC Res Notes,2013,6(1)：184.

[13]Tan J,Chen H,Liu Q,et al.A meta-analysis of the effectiveness and safety of using tranexamic acid inprimaryunilateral total knee arthroplasty[J].J Surg Res,2013,184(2)：880-887.

[14]Fiebig E.Safety of the blood supply[J].Clin Orthop Relat Res,1998,(357)：6-18.

[15]Schreiber GB,Busch MP,Kleinman SH,et al.The risk of transfusion-transmitted viral infections.The Retrovirus Epidemiology Donor Study[J].N Engl J Med,1996,334(26)：1685-1690.

[16]Karaaslan F,Karao lu S,Mermerkaya MU,et al.Reducing blood loss in simultaneous bilateral total knee arthroplasty：combined intravenous-intra-articular tranexamic acid administration.A prospective randomized controlled trial[J].Knee,2015,22(2)：131-135.

[17]Maniar RN,Kumar G,Singhi T,et al.Most effective regimen of tranexamic acid in knee arthroplasty：a prospective randomized controlled study in 240 patients[J].Clin Orthop Relat Res,2012,470(9)：2605-2612.

[18]Fukuda A,Hasegawa M,Kato K,et al.Effect of tourniquet application on deep vein thrombosis after total knee arthroplasty[J].Arch Orthop Trauma Surg,2007,127(8)：671-675.

[19]Reikeras O,Clementsen T.Time course of thrombosis and fibrinolysis in total knee arthroplasty with tourniquet application.Local versus systemic activations[J].J Thromb Thrombolysis,2009,28(4)：425-428.

[20]RamaKR,Apsingi S,PoovaliS,et al.Timing oftourniquet release in knee arthroplasty.Meta-analysis of randomized,controlled trials[J].J Bone Joint Surg Am,2007,89(4)：699-705.

[21]Benoni G,Fredin H.Fibrinolytic inhibition with tranexamic acid reduces blood loss and blood transfusion after knee arthroplasty：a prospective,randomised,double-blind study of 86 patients[J].J Bone Joint Surg Br,1996,78(3)：434-440.

[22]Kvederas G,Porvaneckas N,Andrijauskas A,et al.A randomized double-blind clinical trial of tourniquet application strategies for total knee arthroplasty[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2013,21(12)：2790-2799.

[23]Gomez-Barrena E,Ortega-Andreu M,Padilla-Eguiluz NG,et al.Topical intra-articular compared with intravenous tranexamic acid to reduce blood loss in primary total knee replacement：a doubleblind,randomized,controlled,noninferiority clinical trial[J].J Bone Joint Surg Am,2014,96(23)：1937-1944.