王 饒

隨著全世界人口數(shù)量增加和人員流動(dòng)不斷擴(kuò)大，結(jié)核病患者人數(shù)不斷增多，發(fā)病率呈回升趨勢(shì)，已引起全球廣泛關(guān)注[1]。導(dǎo)致該現(xiàn)象發(fā)生的因素較多，主要為不合理應(yīng)用抗結(jié)核藥物引起耐多藥肺結(jié)核發(fā)生率持續(xù)提升[2]。一般來(lái)說(shuō)，耐多藥肺結(jié)核主要是指對(duì)異煙肼、利福平等抗結(jié)核藥物耐藥的肺結(jié)核類型，治療難度較大，治愈率低，患者生命質(zhì)量較差[3]。阿米卡星是一種常見(jiàn)的氨基糖苷類抗生素，能對(duì)結(jié)核桿菌糖體產(chǎn)生作用，對(duì)細(xì)菌蛋白質(zhì)合成進(jìn)行干擾，殺菌活性較強(qiáng)，已發(fā)展成為臨床上治療耐藥性肺結(jié)核的核心藥物。以往多采用阿米卡星治短療程（6個(gè)月）治療，臨床療效有限[4]。而且，臨床上針對(duì)超長(zhǎng)療程（12個(gè)月）阿米卡星治療的效果及安全性仍存在較大爭(zhēng)議[5]。本研究就超長(zhǎng)療程阿米卡星治療耐多藥肺結(jié)核患者的臨床效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所選研究對(duì)象為 2013年 4月至2015年4月本溪市第六人民醫(yī)院呼吸科收治的耐多藥肺結(jié)核患者82例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合耐多藥肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；采用抗結(jié)核藥物初治、復(fù)治或反復(fù)治療持續(xù) 2年以上，痰菌培養(yǎng)仍為陽(yáng)性；至少對(duì)鏈霉素、異煙肼、利福平兩種或以上主要抗結(jié)核藥物耐藥；均簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重臟器疾病；資料不完整；治療依從性差；對(duì)本研究所用藥物耐藥。以阿米卡星療程不同將患者分為研究組與對(duì)照組，每組41例。研究組患者中男22例，女19例；年齡22～72歲，平均（50±8）歲；病程2～9年，平均（5.2±1.8）年。對(duì)照組患者中男21例，女20例；年齡24～75歲，平均（51±9）歲；病程2～9年，平均（5.4±1.5）年。本研究經(jīng)本溪市第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后正式啟動(dòng)。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法所有患者入院后均給予吡嗪酰胺（成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51020877）口服，1.5 g/d；鹽酸乙胺丁醇（廣州白云山明興制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020251），0.75 g/d，頓服；對(duì)氨基水楊酸鈉（哈藥集團(tuán)制藥總廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H23021719）口服，8.0 g/d；左氧氟沙星（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20066458）口服，0.6 g/d；丙硫異煙胺（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H21022339）口服，0.6 g/d。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用阿米卡星（四川方向藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H51023304）短程治療，療程為6個(gè)月：針對(duì)體重小于55 kg的患者，給予阿米卡星每天0.4 g靜脈滴注；對(duì)于體重大于等于55 kg的患者，給予阿米卡星每天0.5 g靜脈滴注。研究組則加用阿米卡星超長(zhǎng)療程治療，療程為12個(gè)月，阿米卡星使用劑量及方式同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)觀察對(duì)照組患者治療6個(gè)月、研究組治療12個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰情況，同時(shí)對(duì)兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較分析。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)治愈：治療后痰菌檢查連續(xù)6個(gè)月為陰性，病變吸收，肺部無(wú)活動(dòng)性病變；顯效：治療后痰菌檢查連續(xù)3個(gè)月以上為陰性，病變吸收；有效：治療后痰菌檢查連續(xù) 1個(gè)月以上為陰性，病變吸收；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[7]?？傆行剩?）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以百分率表示計(jì)數(shù)資料，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較治療6個(gè)月，兩組患者的總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；療程結(jié)束后，研究組患者療程結(jié)束后與對(duì)照組治療總效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療程結(jié)束后臨床療效比較

2.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率比較治療6個(gè)月，研究組、對(duì)照組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為 41.5%（17/41）、36.6%（15/41），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.21，P=0.651）；治療24個(gè)月，研究組、對(duì)照組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為 70.7%（29/41）、46.3%（19/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.03，P=0.025）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較研究組患者腎毒性反應(yīng)、耳毒性反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組高（均P＜0.05），但是兩組胃腸道反應(yīng)、肝毒性發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

耐多藥肺結(jié)核在臨床上較為常見(jiàn)。相關(guān)研究顯示，在全球范圍內(nèi)，每年新發(fā)肺結(jié)核為耐多藥肺結(jié)核的發(fā)生率超過(guò)5%，且人群中存在耐多藥肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)超過(guò)50萬(wàn)人[8]。耐多藥肺結(jié)核具有病程長(zhǎng)、病情復(fù)雜、傳染性強(qiáng)、痰菌轉(zhuǎn)陰率低等特點(diǎn)，僅采用常規(guī)抗結(jié)核藥物治療效果并不理想[9]。因此，結(jié)核病研究領(lǐng)域關(guān)注的一個(gè)重點(diǎn)課題，便是尋找治療耐多藥肺結(jié)核及廣泛耐藥肺結(jié)核的特效方法。

以往，臨床上多按照患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇具有較高敏感性的新藥，經(jīng)由增加一線、二線抗結(jié)核藥物數(shù)量來(lái)提升臨床療效。通常情況下，在治療強(qiáng)化期需選擇5～6種藥物，而鞏固期則至少需要3種藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，在耐多藥肺結(jié)核治療中，吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸鈉、左氧氟沙星、丙硫異煙胺等藥物基本無(wú)交叉耐藥性[10]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，在耐多藥肺結(jié)核的治療過(guò)程中，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上增加二線注射藥物，能促使痰菌轉(zhuǎn)陰率提升，且能對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制[11]。

作為臨床上一種常見(jiàn)的氨基糖苷類廣譜抗菌藥物，阿米卡星能有效殺滅結(jié)核分歧桿菌，在耐多藥肺結(jié)核治療中發(fā)揮著重要作用。雖然，阿米卡星與鏈霉素均為氨基糖苷類藥物，但兩者均表現(xiàn)為單藥耐藥，并無(wú)交叉耐藥表現(xiàn)[12]。從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，耐鏈霉素菌株對(duì)阿米卡星有著較高的敏感性。研究認(rèn)為，長(zhǎng)時(shí)間服用阿米卡星會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，常見(jiàn)的有耳毒性、腎損傷等，推薦使用3～6個(gè)月，但短療程阿米卡星的臨床療效有限[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，超長(zhǎng)療程組治療的總有效率、痰菌轉(zhuǎn)陰率均明顯高于短療程組。提示在耐多藥肺結(jié)核病治療中，延長(zhǎng)阿米卡星療程能改善綜合療效，且能提升痰菌轉(zhuǎn)陰率，促使病灶充分吸收。

此外，在治療安全性方面，超長(zhǎng)療程組腎毒性反應(yīng)、耳毒性反應(yīng)發(fā)生率較短療程組高。這可能是因?yàn)?，長(zhǎng)時(shí)間使用阿米卡星致使體內(nèi)出現(xiàn)藥物蓄積現(xiàn)象，增加內(nèi)耳藥物濃度，對(duì)耳內(nèi)毛細(xì)胞內(nèi)線粒體蛋白質(zhì)合成進(jìn)行抑制，引發(fā)耳毒性反應(yīng)。而腎毒性則可能是因?yàn)榘⒚卓ㄐ侵饕?jīng)靜脈途徑給藥，自腎臟排出，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可引發(fā)藥物蓄積，影響腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，致使腎小球?yàn)V過(guò)率降低所致。此外，本研究中大部分患者不良反應(yīng)程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，提示大部分不良反應(yīng)是可逆的，需加強(qiáng)患者不良反應(yīng)健康宣傳，并實(shí)施嚴(yán)密監(jiān)控，提升治療安全性。

綜上所述，耐多藥肺結(jié)核采用超長(zhǎng)療程阿米卡星治療的效果理想，能提升遠(yuǎn)期療效和痰菌轉(zhuǎn)陰率，且有著較高的用藥安全性。

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