張 孟,隋曉琳,張春燕

(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院,山東 日照 276800)

隨著人口老齡化的加劇及生活水平的提高，中風(fēng)病發(fā)生率正逐年上升，血管性癡呆的發(fā)病率也隨之升高，我國65歲以上老年人癡呆的發(fā)病率為3.9%，其中血管性癡呆占68.5%，居首位[1]。前期研究證實地黃導(dǎo)痰湯制劑對血管性癡呆患者的生存質(zhì)量有顯著改善作用[2]，本研究進一步觀察了地黃導(dǎo)痰湯制劑對本病患者腦血流及炎性細胞因子的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 修訂Folstein簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分>10～23分，根據(jù)文化水平調(diào)整評分(文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)≤22分，大學(xué)≤23分)；年齡50～80歲；性別無限制，但女性患者須已絕經(jīng)；有明確的腦血管病發(fā)病時間，影像學(xué)檢查支持腦卒中的診斷；癡呆表現(xiàn)出現(xiàn)在腦血管病發(fā)生6個月以內(nèi)，且持續(xù)超過3個月；既往能閱讀簡單的報紙文章；符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，病程大于3個月，中醫(yī)辨證為“痰濁蒙竅型”[4]。所有患者同意參與本研究，理解并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 其他類型的癡呆者；有心、肺、腎功能等器官功能障礙者；合并抑郁癥者；近期使用治療癡呆藥物者；對量表內(nèi)容不理解者；有精神分裂癥等精神疾病者；伴有嚴(yán)重失語、失認(rèn)的神經(jīng)缺損患者，如各種失語、失認(rèn)等；有胃或十二指腸潰瘍等嚴(yán)重胃腸道疾病史及影響藥物吸收的其他胃腸道疾病的患者；對本研究中使用藥物過敏者。

1.3脫落標(biāo)準(zhǔn) ①中斷治療者；②未按方案治療，資料不完整影響治療效果者；③有嚴(yán)重不良損害者(藥物變態(tài)反應(yīng)、肝腎功能損害等)；④療程中出現(xiàn)重大疾病影響本方案進行者。

1.4一般資料 將2012年9月—2015年3月就診于日照市中醫(yī)醫(yī)院腦病二科門診及病房，且符合以上納入排除標(biāo)準(zhǔn)的血管性癡呆患者62例隨機分為治療組31例(療程中脫落1例)和對照組31例。治療組中男17例，女13例；年齡52～77(65.1±3.1)歲；MMSE評分(15.5±3.8)分；文化水平低于小學(xué)4例，小學(xué)11例，中學(xué)12例，大學(xué)3例；腦血管病病程6～36(11.5±5.4)個月；血管性癡呆病程6～37(14.2±5.8)個月；合并高血壓病14例，2型糖尿病4例，高血脂癥9例。對照組中男18例，女13例；年齡51～79(67.1±3.9)歲；MMSE評分(16.1±4.3)分；文化水平低于小學(xué)5例，小學(xué)12例，中學(xué)12例，大學(xué)2例；腦血管病程5～37(11.2±5.9)個月；血管性癡呆病程5～35(13.7±5.5)個月；合并高血壓病13例，2型糖尿病5例，高血脂癥8例。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 2組在治療期間停用其他治療血管性癡呆的中西醫(yī)藥物，給予常規(guī)抗血小板聚集、降脂治療，合并高血壓病、2型糖尿病的患者繼續(xù)服用降壓藥、降糖藥治療。在此基礎(chǔ)上對照組予尼莫地平片(山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20044983)60 mg口服，每日3次。治療組予地黃導(dǎo)痰湯膠囊(藥物組成：熟地黃10 g、制附子3 g、石菖蒲6 g、遠志6 g、巴戟天9 g、肉蓯蓉6 g、肉桂3 g、山茱萸6 g、法半夏9 g、茯苓10 g、枳實3 g、膽南星3 g、天麻10 g、砂仁3 g，由本院將藥物顆粒制作成膠囊，每粒0.3 g，相當(dāng)于生藥1.5 g)5?？诜?，每日3次。2組均用藥12周后觀察療效。

1.6評價指標(biāo) ①分別于治療前后使用經(jīng)顱多普勒，按照操作規(guī)范進行雙側(cè)大腦中動脈(MCA)、前動脈(ACA)、后動脈(PCA)、椎動脈(VA)及基底動脈(BA)的平均血流速度的監(jiān)測，同時觀測血流頻譜，監(jiān)聽聲頻。②治療前后進行C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)檢測。③治療前及療程結(jié)束后1 d內(nèi)檢測血尿糞便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等，并觀察有無胃腸道、泌尿系等不良反應(yīng)發(fā)生。

2 結(jié) 果

2.1治療前后2組各腦血管血流速度比較 治療后2組MCA、ACA、PCA、VA、BA血流速度均明顯改善(P均<0.05)，且治療組上述指標(biāo)較對照組改善更明顯(P均<0.05)。見表1。

2.2治療前后2組炎癥因子指標(biāo)比較 治療后2組血清CRP、IL-6、INF-α水平均明顯降低(P均<0.05)，且治療組血清CRP、IL-6、TNF-α較對照組降低更明顯(P均<0.05)。見表2。

表1 治療前后2組TCD各腦血管血流速度比較

注:①與治療前比較,P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

2.3不良反應(yīng) 2組治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，偶有輕度頭暈者，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。2組治療前后肝腎功能、血尿便常規(guī)等無明顯異常。

3 討 論

血管性癡呆屬于祖國醫(yī)學(xué)中“呆病”“癡呆”等范疇，腦為元神之府、髓之海，腎生髓，故本病位在腦，根本在腎[5]。古代醫(yī)家王學(xué)權(quán)認(rèn)為“人之記憶含藏在腦……水髓充足，則元神精湛而記憶不忘”。《內(nèi)經(jīng)精義》指出：“事物之所以不忘，賴此啟發(fā)，記在何處，則在腎精。益腎生精，化為髓，而藏之于腦中。”王清任記載:“年老無記憶者，腦髓漸空?！薄夺t(yī)學(xué)心悟·健忘》曰:“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言?！被颊唠S著年齡的增長，逐漸腎精虧虛，不能生髓，而致使髓海失養(yǎng);腎為先天之本，為水臟，是人身水液化生的源泉，腎精虧虛，則水液化生不足，蒸化不利，運化失鍵，痰濁內(nèi)生，而痰濁內(nèi)阻，上蒙腦竅，致使神明失用[6]。由此可見血管性癡呆為虛實夾雜之證，以腎精虧虛為本，痰濁蒙竅為標(biāo)，因此本病治宜化痰開竅、補腎填精。

表2 治療前后2組血清CRP、IL-6及TNF-α水平比較

注:①與治療前比較：P<0.05，②與對照組比較，P<0.05。

本研究選用地黃導(dǎo)痰湯制劑是全國第五批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承指導(dǎo)老師李莉主任醫(yī)師多年經(jīng)驗方，由熟地黃、制附子、石菖蒲、遠志、巴戟天、肉蓯蓉、肉桂、山茱萸、法半夏、茯苓、枳實、膽南星、天麻、砂仁組成。方中熟地黃填髓益精、滋補陰血，法半夏辛溫性燥，燥濕化痰，兩者共為君藥。肉蓯蓉、巴戟天溫腎助陽，山茱萸滋陰補腎，三者與熟地黃同用，陰陽雙補；膽南星清熱熄風(fēng)化痰定驚，天麻祛風(fēng)化痰，三者合用能增強法半夏化痰之力；以上藥物均為臣藥。附子、肉桂大辛大熱，引火歸元，以防虛陽外越；使水液化生有力，制痰之源；《神農(nóng)本草經(jīng)》記載遠志有“益智慧，耳目聰明，不忘”的作用。石菖蒲能開竅豁痰、醒神益智，《名醫(yī)別錄》載其有“聰耳明目，益心智”之效，行開竅化痰之效，共助法半夏化痰之效，砂仁、枳實、茯苓共用，具有醒脾滲濕行氣之效，以上藥物均為佐藥。全方滋而不膩，補而不滯，標(biāo)本兼治，具有化痰開竅、補腎填精、健腦益智的效果。

顱腦主要由雙側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和椎基底動脈系統(tǒng)供血，頸內(nèi)動脈系統(tǒng)供應(yīng)其中4/5，椎基底動脈系統(tǒng)供應(yīng)其中1/5。而腦血流下降及腦代謝障礙被公認(rèn)為是認(rèn)知功能障礙的基本病理生理機制。與正常同齡人相比，血管性癡呆患者顱內(nèi)主要動脈血流速度降低[7]，血管性癡呆是由于腦血管缺血性病變導(dǎo)致的腦灌注下降，腦代謝率降低和廣泛的腦血管流量減慢引起，學(xué)習(xí)記憶能力下降與腦循環(huán)腦血流量減少有關(guān)[8]。腦血流量與腦代謝相互匹配，當(dāng)血管病變時腦灌注不足，腦代謝率下降，神經(jīng)細胞的興奮性隨之降低，則隨之引起認(rèn)知功能障礙等臨床表現(xiàn)[9]，腦循環(huán)血流量的改善可提升其認(rèn)知能力[10]。TCD是一種可靠的腦血流儲備測定方法。

炎性細胞因子參與了血管性癡呆患者的神經(jīng)病理損害，炎癥反應(yīng)與腦組織缺氧缺血損傷程度及缺血再灌注有密切關(guān)系[11-12]。在完全缺氧缺血時損傷較輕，而在缺血再灌注損傷時較重，所以抑制炎癥反應(yīng)可起到神經(jīng)保護作用。CRP是一種在肝細胞內(nèi)生成的炎癥物質(zhì)，有高敏感性和非特異性。研究表明CRP具有加速動脈粥樣硬化形成的作用，與血管性癡呆的發(fā)生關(guān)系密切[13]。IL-6可促使巨噬細胞的表達，促進血小板生長因子生成和平滑肌細胞的增殖，導(dǎo)致動脈硬化的發(fā)生[14]，并且IL-6可能是影響腦血管疾病患者智能障礙的生物學(xué)標(biāo)志物，可能參與癡呆患者急性期的炎癥反應(yīng)，并且其水平的升高與癡呆患者的病情呈正相關(guān)[15]。Zuliani等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者體內(nèi)存在著以IL-8水平升高為主的炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種早期炎癥因子，可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，對血管性癡呆存在炎癥應(yīng)答機制，損傷腦組織，并可以預(yù)測患者病情的嚴(yán)重程度[12]。盡管其半衰期很短，但能夠誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8等“次級”細胞因子的產(chǎn)生而產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)[15]。

本研究證實地黃導(dǎo)痰湯制劑能有效改善血管性癡呆患者的腦血流及減輕炎癥反應(yīng)，這也可能是該藥對認(rèn)知功能改善的重要機制，證明該藥物可以多靶點的治療血管性癡呆，且療效可靠，無明顯不良反應(yīng)。

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