張琳 康健 鮮小萍

耐藥結(jié)核病的流行是當前結(jié)核病控制工作面臨的一個嚴峻挑戰(zhàn)。在防治實踐中，耐藥多發(fā)生在復(fù)治患者。研究發(fā)現(xiàn)初治耐藥的形成一方面與結(jié)核分枝桿菌的基因變異有關(guān)，另一方面是健康人受到復(fù)治耐藥患者攜帶的結(jié)核分枝桿菌菌株傳染所致，而復(fù)治耐藥結(jié)核病患者的出現(xiàn)則與用藥史有很大關(guān)系[1]。本研究通過分析115例復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的耐藥狀況，并結(jié)合既往病史調(diào)查分析其耐藥形成的原因，為臨床制定合理的化療方案及建立有效的耐藥結(jié)核病防治策略提供科學(xué)依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

收集2014年1月至2017年3月在陜西省結(jié)核病防治研究所及西京醫(yī)院門診新登記的所有復(fù)治肺結(jié)核患者，共115例，其痰涂片檢測均為陽性。經(jīng)培養(yǎng)分離出分枝桿菌97株，獲得藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果者93例，經(jīng)菌種鑒定為非結(jié)核分枝桿菌2株，結(jié)核分枝桿菌91株，并以此91例肺結(jié)核患者為研究對象。

二、方法

1.實驗室檢測方法：痰涂片抗酸染色鏡檢、痰培養(yǎng)、菌種鑒定和藥敏試驗等按照《結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[2]的標準進行。采用世界衛(wèi)生組織耐藥監(jiān)測小組指定的比例法[2]對6種抗結(jié)核藥物異煙肼(INH)、鏈霉素(Sm)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、左氧氟沙星(Lfx)、卡那霉素(Km)進行敏感性檢測。耐藥判定標準：含藥培養(yǎng)基與對照培養(yǎng)基表面菌落之比≥1%時為耐藥，<1%時為敏感[2]。

2.耐藥的相關(guān)定義：單耐藥結(jié)核病(MR-TB)指僅對一種抗結(jié)核藥物耐藥；多耐藥結(jié)核病(PR-TB)指對一種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)；耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)指至少同時對異煙肼和利福平耐藥；廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)指同時對異煙肼和利福平耐藥的基礎(chǔ)上，還對任意一種氟喹諾酮類藥物及對3種二線抗結(jié)核藥物注射劑(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素)中的至少1種耐藥[3]。

三、耐藥原因調(diào)查

1.信息收集：由門診結(jié)核科醫(yī)師通過文獻查閱統(tǒng)一設(shè)計問卷，采用面對面訪談的形式對檢測為耐藥的患者及其家屬進行問卷調(diào)查，發(fā)出問卷39份，收到有效問卷39份。問卷的內(nèi)容包括：(1)社會經(jīng)濟信息：患者的姓名、性別、年齡、民族、職業(yè)和家庭收入；(2)既往肺結(jié)核診治信息：患病后首次診治機構(gòu)、首次治療用藥情況(是否采用H-R-E-Z方案治療、是否足量、是否有不良反應(yīng)、是否間斷、是否調(diào)整方案、療程時間等)；(3)其他患有基礎(chǔ)疾病信息等。

2.質(zhì)量控制：患者信息采集由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師進行操作，一人采集，一人復(fù)核，及時核查信息表填寫的完整性及邏輯錯誤，并匯總整理后進行統(tǒng)計分析。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行整理和統(tǒng)計學(xué)分析，耐藥率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

91例復(fù)治肺結(jié)核患者中，男58例(63.74%，58/91)，女33例(36.26%，33/91)；18～歲年齡組39例(42.86%，39/91)，40～歲年齡組35例(38.46%，35/91)，65～歲年齡組17例(18.68%，17/91)。

二、復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的耐藥情況

1.耐藥類型及順位：91例復(fù)治涂陽肺結(jié)核中有39例患者耐藥，總耐藥率為42.86%(39/91)。其中，單耐藥28例，單耐藥率30.77%(28/91)；多耐藥6例，多耐藥率為6.59%(6/91)；耐多藥4例，耐多藥率為4.40%(4/91)；廣泛耐藥1例，廣泛耐藥率1.10%(1/91)。

2. 不同性別、年齡組耐藥情況：91例患者中，男58例，耐藥23例，耐藥率39.66%(23/58)；女33例，耐藥16例，耐藥率48.48%(16/33)。兩者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.67，P>0.05)。18～歲年齡組耐藥率為43.59%(17/39)，40～歲年齡組耐藥率為37.14%(13/35)，65～歲年齡組耐藥率為52.94%(9/17)，各年齡組之間耐藥率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.18，P>0.05)。

3.復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的不同耐藥類型和組合情況：耐1種藥的患者共28例，單耐Lfx的耐藥率最高，為12.09%；耐2種藥患者共4例，耐INH+Sm的耐藥率最高，為2.20%；耐3種藥的患者共3例，分別為耐INH+Sm+RFP，耐Sm+RFP+EMB和耐Sm+Lfx+Km，耐藥率均為1.10%；耐4種藥的患者共3例，耐INH+Sm+RFP+Lfx為最高，耐藥率為2.20%；耐5種藥的患者共1例，其耐INH+Sm+RFP+Lfx+Km，耐藥率為1.10%，見表1。

表1 不同耐藥類型在91例復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者中的分布

三、耐藥原因分析

根據(jù)耐藥結(jié)核分枝桿菌的臨床演變過程，耐藥分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥[4]。39例耐藥患者中有11例既往初治醫(yī)療機構(gòu)專業(yè)、用藥規(guī)范合理，療程足程，考慮為原發(fā)耐藥。28例繼發(fā)耐藥產(chǎn)生的原因可歸納為三方面，首先是醫(yī)原性因素，存在醫(yī)原性因素者16例(57.14%，16/28)；其次是患者自身因素，存在患者自身因素者8例(28.57%，8/28)；再者是抗結(jié)核藥物因素，存在抗結(jié)核藥物因素者4例(14.29%，4/28)，見表2。

討 論

復(fù)治肺結(jié)核是指初治失敗或治愈后再次復(fù)發(fā)，或發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核后接受不規(guī)則、不合理化療超過1個月的患者[5]。在結(jié)核病防治實踐中，復(fù)治肺結(jié)核患者的病情大多比較復(fù)雜，往往具有病情重、體質(zhì)差的特點，其既往治療用藥史也相對復(fù)雜。WHO曾報道不適當?shù)闹委煏?dǎo)致耐藥產(chǎn)生[6]。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)治涂陽肺結(jié)核總耐藥率為42.86%，單耐藥率30.77%，多耐藥率為6.59%，耐多藥率為4.40%，廣泛耐藥率1.10%。與2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果(復(fù)治耐藥率為35.9%，復(fù)治耐多藥率為15.4%)相比，復(fù)治總耐藥率較高[7]。與2017年張?zhí)烊A等[8]研究的陜西省耐藥監(jiān)測結(jié)果(復(fù)治總耐藥率為42.09%，復(fù)治單耐藥率20.00%，復(fù)治多耐藥率6.51%，復(fù)治耐多藥率12.09%，復(fù)治廣泛耐藥率0.93%)相比，各項指標均相似。說明近年來陜西省部分診療機構(gòu)在初治肺結(jié)核患者的臨床規(guī)范治療和治療管理方面仍然存在不足。

表2 造成耐藥的不同因素在28例繼發(fā)耐藥患者中的分布

本研究結(jié)果顯示，單耐藥順位從高到低依次為Lfx(12.09%，11/91)，Sm(7.69%，7/91)，RFP(5.49%，5/91)，INH(2.20%，2/91)，EMB(2.20，2/91)，Km(1.10%，1/91)。與2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果[耐藥順位INH(28.6%)、Sm(19.6%)、Ofx(10.7%)、RFP(8.9%)、EMB(6.8%)、 Km(2.5%)]有所不同[7]。也與黃靜靜等[9]研究發(fā)現(xiàn)的海南省初、復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者耐藥監(jiān)測結(jié)果[耐藥順位Sm(16.42%)、INH(15.30%)、RFP(11.19%)、Ofx(8.58%)、EMB(5.60%)、Km(1.49%)]不同。其中Lfx耐藥率高于2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果中Ofx(10.7%)的耐藥率[7]，同時也高于黃靜靜等[9]的研究結(jié)果中Ofx(8.58%)的耐藥率。同時發(fā)現(xiàn)，耐藥順位中Lfx、Sm和RFP位列前3位，分析可能與肺結(jié)核患者初治方案不規(guī)范，甚至盲目使用二線抗結(jié)核藥物(如Lfx)有密切關(guān)系。此外，本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)治肺結(jié)核耐藥水平在不同性別、不同年齡組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與王玉紅等[10]、袁磊凌等[1]的研究結(jié)果一致。

耐藥原因主要有醫(yī)原性因素、患者因素及抗結(jié)核藥物因素[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，39例復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者中有11例(28.21%)其既往治療較為規(guī)范，未發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生的相關(guān)因素，考慮可能為原發(fā)耐藥，即感染了耐藥菌株引起。也就是說耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生除了與其治療史有關(guān)的繼發(fā)耐藥外，原始耐藥即耐藥結(jié)核病的傳播也是其產(chǎn)生的原因之一。調(diào)查發(fā)現(xiàn)39例復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者中繼發(fā)耐藥者28例，繼發(fā)(獲得性)耐藥率71.79%，高于黃靜靜等[9]研究發(fā)現(xiàn)的獲得性耐藥率57.45%。繼發(fā)(獲得性)耐藥率遠遠高于原發(fā)耐藥率，提示不規(guī)范的治療是耐藥產(chǎn)生的重要因素。

進一步分析28例繼發(fā)耐藥患者的信息發(fā)現(xiàn)，為醫(yī)原性因素者達57.14%，包括聯(lián)合用藥不合理(35.71%)、藥物劑量不足(10.71%)、單一用藥(7.14%)以及療程不足者(3.57%)，提示本研究中復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥成因大多數(shù)為醫(yī)原性用藥不規(guī)范所致，其中聯(lián)合用藥不合理是主要因素。除了醫(yī)原性因素外，患者自身因素占28.57%，其中14.29%為患者自身治療依從性差，患者因為對疾病的認識不足、經(jīng)濟困難、不良反應(yīng)、交通不便、外出打工等原因不按醫(yī)囑堅持治療，此結(jié)論與袁磊凌等[1]研究結(jié)果一致。另外，服藥不正確者占3.57%，并發(fā)其他基礎(chǔ)疾病如糖尿病、腫瘤等的患者占10.71%，導(dǎo)致藥物吸收差，病灶吸收不滿意，加之用藥復(fù)雜，相互作用，引發(fā)耐藥。提示應(yīng)加強結(jié)核病診療方案的規(guī)范性培訓(xùn)和管理，嚴格規(guī)范初治方案，降低繼發(fā)耐藥發(fā)生的比率；同時建議對所有的初治肺結(jié)核患者積極進行痰培養(yǎng)，對于培養(yǎng)獲得的臨床分離株進行菌種鑒定與藥敏試驗，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整治療方案，進一步減少獲得性耐藥患者的產(chǎn)生。另外，應(yīng)加強對肺結(jié)核患者進行健康知識的宣傳教育和督導(dǎo)管理，提高患者的服藥依從性，避免耐藥的產(chǎn)生。另外，本研究分析發(fā)現(xiàn)有14.29%的耐藥因素來自于抗結(jié)核藥物，包括藥物來源不正規(guī)、藥品質(zhì)量無法保障及其他原因?qū)е碌乃幤饭?yīng)間斷。

在防治實踐中發(fā)現(xiàn)，部分患者初治時在非結(jié)核病專業(yè)機構(gòu)，甚至是私人診所，其治療方案及藥品都無法保證規(guī)范，或是醫(yī)生考慮到藥物的不良反應(yīng)而長期采用低劑量或錯誤劑量，導(dǎo)致治療失敗。提示應(yīng)該加強對患者結(jié)核病防治知識的宣傳教育，提高公眾對于結(jié)核病防治知識的知曉率，提高專業(yè)防治、醫(yī)療機構(gòu)的就診率及規(guī)范管理率是避免耐藥產(chǎn)生的有效防治措施。

陜西省自2015年全省施行“新型結(jié)核病防治管理模式”(專病專策)以來，結(jié)核病防治工作取得了一定成效。但部分結(jié)核病防治機構(gòu)仍然面臨諸多問題，如結(jié)核病負擔(dān)較重、現(xiàn)行免費政策覆蓋面不足、現(xiàn)行防治服務(wù)體系不能滿足新形勢下防治工作的需求等。另外，實驗室條件不足，以及基層醫(yī)療人員待遇較低、流動性大等問題突出，使得耐藥結(jié)核病防治工作面臨諸多挑戰(zhàn)。就本研究結(jié)果分析，耐藥結(jié)核病疫情依然嚴重，繼發(fā)(獲得性)耐藥率較高，可見加強結(jié)核病診療方案的規(guī)范性培訓(xùn)和管理、完善結(jié)核病實驗室能力建設(shè)、提出有效的健康知識宣傳教育措施，以及加強對結(jié)核病患者的督導(dǎo)管理勢在必行。

由于本研究樣本量較少，還不足以全面代表陜西省的耐藥狀況。有待后續(xù)進一步增大樣本量，增加耐藥因素的分析層面，如分別從初次復(fù)治和多次復(fù)治分析研究耐藥因素，為全省結(jié)核病防控策略提供科學(xué)依據(jù)。

[1] 袁磊凌，李家政，鄒遠華，等.佛山市涂陽肺結(jié)核患者耐藥情況分析. 結(jié)核病與肺部健康雜志，2014，3(1)：40-45.

[2] 中國防癆協(xié)會基礎(chǔ)專業(yè)委員會.結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程.北京：中國教育文化出版社，2006：46-65.

[3] 陳明亭，李仁忠，阮云洲.耐多藥結(jié)核病防治標準化培訓(xùn)教程.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：1-2.

[4] 李仁忠，阮云洲，蘇偉，等.耐多藥結(jié)核病防治標準化培訓(xùn)縣(區(qū))級教程.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：2.

[5] 中華人民共和國疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預(yù)防控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：55.

[6] World Health Organization. The stop TB strategy: building on and enhancing DOTS to treat the TB-related millennium deve-lopment goals. Geneva：World Health Organization，2015.

[7] 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室.2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告.中國防癆雜志，2012，34(8)：485-508.

[8] 張?zhí)烊A，劉衛(wèi)平，李妍，等.陜西省肺結(jié)核耐藥性監(jiān)測分析.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2017，3(2)：113-115.

[9] 黃靜靜，熊昌富，王春雷，等.2013—2014年海南省初復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者耐藥監(jiān)測結(jié)果分析.中國防癆雜志，2017，39(1)：96-98.

[10] 王玉紅，董雅坤，王智慧，等.首次復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者耐藥情況分析.中國防癆雜志，2017，39(2)：180-183.