趙拯+宋柏力+劉赟心

[摘要] 目的 建立中國(guó)健康受試者口服奧美拉唑腸溶膠囊的群體藥動(dòng)學(xué)模型，定量考察影響奧美拉唑臨床藥動(dòng)學(xué)的顯著因素。 方法 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院于2016年4～6月招募的20名中國(guó)男性健康受試者，單劑量給予奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，LC-MS/MS法測(cè)定奧美拉唑血藥濃度，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性法測(cè)定CYP2C19基因型，采用非線性混合效應(yīng)模型法建立奧美拉唑群體藥動(dòng)學(xué)模型，自舉法驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性。 結(jié)果 奧美拉唑在健康受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)可用一級(jí)消除的一房室模型來(lái)描述，個(gè)體間變異符合指數(shù)模型。奧美拉唑清除率（CL/F）、分布容積（V/F）和吸收常數(shù)（Ka）的群體典型值分別為19.5 L/h、16 L和0.633/h。尿素氮對(duì)Ka有顯著性影響，CYP2C19代謝表型對(duì)CL/F有顯著性影響。自舉法的驗(yàn)證結(jié)果與模型計(jì)算值相符。 結(jié)論 所建立的群體藥動(dòng)學(xué)模型能較好的解釋奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的原因，可為奧美拉唑臨床個(gè)體化用藥提供藥動(dòng)學(xué)參考。

[關(guān)鍵詞] 奧美拉唑；群體藥動(dòng)學(xué)；中國(guó)健康受試者；非線性混合效應(yīng)模型；CYP2C19

[中圖分類號(hào)] R969.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（a）-0026-05

[Abstract]Objective To establish population pharmacokinetics model of Omeprazole Enteric-Coated Capsules in Chinese healthy subjects， thus quantitatively evaluating the factors that could influence clinical pharmacokinetics of Omeprazole. Methods Twenty healthy male subjects recruited in Nanjing First Hospital from April 2016 to June 2016 were given 20 mg single dose of Omeprazole Enteric-Coated Capsules and plasma concentrations of the drug were determined by LC-MS/MS. CYP2C19 gene polymorphism was measured by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism method. The population pharmacokinetic model was established by nonlinear mixed effect model （NONMEM）program and estimated by bootstrap procedure. Results One-compartmen model of first-order elimination had fit for Omeprazole pharmacokinetics. Inter-individual variability was described by exponential model.The population typical values of CL/F，V/F and Ka were19.5L/h，16Land0.633/h. BUN had a significant influence on Ka. CYP2C19 phenotype showed significant effects on CL/F. The parameters estimated from bootstrap procedure were comparable to those from NONMEM. Conclusion The established population pharmacokinetics model can explain the individual pharmacokinetic variations of Omeprazole， which provides guidance for clinical personalized drug administration.

[Key words] Omeprazole； Population Pharmacokinetics； Chinese healthy subjects； Nonlinear mixed effect model； CYP2C19

奧美拉唑（Omeprazole）是臨床一線質(zhì)子泵抑制劑[1]，廣泛用于治療消化性潰瘍、胃-食管反流征等酸相關(guān)疾病，與克拉霉素等抗生素合用，可根治幽門(mén)螺桿菌[2-3]。近來(lái)，奧美拉唑不良反應(yīng)的報(bào)道越來(lái)越多，其不良反應(yīng)復(fù)雜多樣，常累及多個(gè)器官或系統(tǒng)[4-5]，嚴(yán)重的不良反應(yīng)為過(guò)敏性休克和剝脫性皮炎，可威脅患者生命，值得注意的是，口服奧美拉唑引起的過(guò)敏性休克并不少見(jiàn)[6，7]。奧美拉唑引起的這些不良反應(yīng)與其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理性質(zhì)及代謝途徑密切相關(guān)。

奧美拉唑在肝內(nèi)主要經(jīng)CYP2C19代謝失活，CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)奧美拉唑藥動(dòng)藥效學(xué)有較大影響[8]。研究表明，CYP2C19*2、*3突變是導(dǎo)致其基因多態(tài)性的主要原因[9]。依據(jù)CYP2C19基因型，個(gè)體的代謝表型可分為強(qiáng)代謝型（extensive metabolizers，EMs）和弱代謝型（poor metabolizers，PMs），PMs型個(gè)體使用奧美拉唑，其藥時(shí)曲線下面積、抑酸強(qiáng)度及幽門(mén)螺桿菌根除率均顯著高于EMs型個(gè)體[10-11]。EMs型個(gè)體由于代謝迅速，更容易面臨治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，而PMs型個(gè)體血藥濃度能長(zhǎng)時(shí)間維持較高水平，更容易發(fā)生不良反應(yīng)，中國(guó)人群中PMs型發(fā)生率顯著高于白種人，為12.6%～22.5%[12]，因此確定CYP2C19基因型對(duì)于指導(dǎo)中國(guó)人群制訂安全有效的個(gè)體化用藥方案具有重要意義。endprint

群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）可分析藥物在某一特定群體中的動(dòng)力學(xué)特征，定量考察影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及病理因素，為臨床制訂個(gè)體化給藥方案提供全面的量化信息[13]。目前，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道采用PPK法研究CYP2C19代謝表型對(duì)奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)的影響，本研究擬建立奧美拉唑在中國(guó)健康人群中的群體藥動(dòng)學(xué)模型，定量考察代謝表型、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和生化指標(biāo)對(duì)PPK參數(shù)的影響，確定影響奧美拉唑臨床藥動(dòng)學(xué)的顯著因素，為實(shí)現(xiàn)奧美拉唑安全有效的個(gè)體化用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年4～6月于我院招募的20名中國(guó)健康男性受試者，經(jīng)體檢證明心、肺、肝、腎功能和血象均正常，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；無(wú)影響藥物吸收、分布、排泄和代謝等因素；實(shí)驗(yàn)前2周及實(shí)驗(yàn)期間未服用其他任何藥物，實(shí)驗(yàn)期間統(tǒng)一飲食。受試者已對(duì)試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)藥物的主要藥理作用、可能發(fā)生的不良反應(yīng)與受試者的權(quán)益等充分了解，并簽署知情同意書(shū)。受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)及生化指標(biāo)見(jiàn)表1。

1.2 儀器與設(shè)備

Agilent 1100高效液相系統(tǒng)（美國(guó)Agilent公司）；Q Trap三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀（美國(guó)Applied Biosystems公司）；高速冷凍離心機(jī)（湖南湘儀儀器有限公司）；PCR儀（美國(guó)Bio-Rad公司）；凝膠成像系統(tǒng)（上海天能科技有限公司）。

1.3藥品與試劑

奧美拉唑腸溶膠囊（常州四藥制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/片，批號(hào)：201306）；奧美拉唑標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，純度99.9%，批號(hào)100367-201305）；西地那非對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，純度99.9%，批號(hào)510068-201401）；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為市售分析純；全血基因組DNA提取試劑盒（美國(guó)Axygen公司）；限制性內(nèi)切酶及PCR反應(yīng)試劑盒（日本TaKaRa公司）。

1.4 給藥方案與血樣采集

所有受試者于試驗(yàn)前1 d和試驗(yàn)期內(nèi)禁服酒類和碳酸飲料、咖啡類飲料，試驗(yàn)前禁食至少10 h（不禁水）。次日早晨7：30空腹?fàn)顟B(tài)下，用200 mL溫開(kāi)水單次送服奧美拉唑腸溶膠囊20 mg；服藥2 h后方可再飲水，4 h后統(tǒng)一進(jìn)餐。受試者于服藥前（0 h）及服藥后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h，經(jīng)靜脈留置針采血4 mL于肝素化試管中，4℃，4000 rpm/min離心10 min，分離血漿，于-70℃冰箱中保存待測(cè)。

1.5 受試者CYP2C19基因型的測(cè)定

按試劑盒說(shuō)明快速提取全血基因組DNA，設(shè)計(jì)引物：CYP2C19*2 681G→A上游引物為5′-AATT?ACAACC AGAGCTTGGC-3′，下游引物為5′-TATCA?CTTTCCATAAAAGCAAG-3′；CYP2C19*3 636G→A上游引物為5′-TATTATTATCTGTTAACTAATATGA-3′，下游引物為5′-ACTTCAGGGCTTGGTCAATA-3′。加入PCR反應(yīng)各成分，反應(yīng)條件為94℃預(yù)變性3 min；94℃變性60 s，55℃退火60 s，72℃延伸60 s，循環(huán)35次；72℃再延伸5 min?；厥誔CR產(chǎn)物用限制性內(nèi)切酶進(jìn)行酶切，酶切產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳，結(jié)束后于凝膠成像儀中觀察條帶數(shù)目，定義*1/*1、*1/*2、*1/*3攜帶者為強(qiáng)代謝型，共有15名；*2/*2、*2/*3、*3/*3攜帶者為弱代謝型，共有5名。

1.6奧美拉唑血藥濃度的測(cè)定

血漿中加入含內(nèi)標(biāo)西地那非甲醇溶液和Na2CO3溶液，混勻后加入乙醚-二氯甲烷，振蕩混合后3500 rpm/min離心5 min，取上層有機(jī)相于室溫下氮?dú)饬鞔蹈?，流?dòng)相復(fù)溶，取20 μL進(jìn)樣分析。

色譜條件：AgilentZorbax ExtendC18色譜柱（5 μm，4.6 mm×150 mm）；甲醇-乙腈-10mM乙酸銨（37.5：37.5：25， v/v/v）；柱溫40℃；流速1.0 mL/min，50%分流進(jìn)質(zhì)譜分析。質(zhì)譜條件：正離子檢測(cè)；噴射電壓5500V，溫度500℃；檢測(cè)對(duì)象：奧美拉唑[M+H+]，m/z 346.2→198.2，內(nèi)標(biāo)西地那非[M+H+]，m/z 475.2→283.2。奧美拉唑在1.0～800.0 ng/mL的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為y=0.012x+0.0029，r=0.9958。日內(nèi)、日間RSD均小于15%。

1.7奧美拉唑群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立

1.7.1 基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)模型 以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血藥濃度對(duì)數(shù)值為縱坐標(biāo)，繪制20名健康受試者口服奧美拉唑腸溶膠囊后的藥時(shí)曲線圖（圖1）。依據(jù)曲線結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道，房室模型采用一級(jí)消除的一房室藥代動(dòng)力學(xué)模型來(lái)描述。吸收常數(shù)Ka、清除率CL/F和分布容積V/F作為主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，在NONMEM法中進(jìn)行相關(guān)參數(shù)的估算。

1.7.2隨機(jī)效應(yīng)模型 個(gè)體間變異選擇指數(shù)型模型，基礎(chǔ)方程為：Pi（CLi，Vi，Kai）=PTV×exp（ηi），其中Pi：第i個(gè)受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的實(shí)際值；PTV：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的群體典型值；ηi：個(gè)體參數(shù)Pi相對(duì)于群體參數(shù)PTV的個(gè)體間變異，通常認(rèn)為符合以0為中心，方差為ω2的正態(tài)分布。

個(gè)體內(nèi)變異采用加法和指數(shù)的混合模型，基礎(chǔ)方程為：Y=F × exp（ε1）+ ε2，其中Y：個(gè)體觀察值；F：個(gè)體預(yù)測(cè)值；ε1，ε2：殘差，通常認(rèn)為符合以0為中心，方差為σ2的正態(tài)分布。

1.7.3固定效應(yīng)模型 將健康受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)和CYP2C19代謝表型作為協(xié)變量，逐一加入到基礎(chǔ)模型中，考察目標(biāo)函數(shù)值（objectivefunctio?nvalue，OFV）的變化情況。將檢驗(yàn)水平定為0.05，若加入某一協(xié)變量后，OFV的減小值>3.84，則表示該協(xié)變量對(duì)模型有顯著性影響，將該協(xié)變量加入到模型中，反之剔除，納入所有對(duì)模型有顯著影響的協(xié)變量，建立全量回歸模型。endprint

1.7.4最終模型 采用向后剔除法檢驗(yàn)各協(xié)變量在全量回歸模型中的必要性，將檢驗(yàn)水平定為0.05，逐一剔除各協(xié)變量，若OFV的增加值>3.84，則認(rèn)為該協(xié)變量對(duì)模型有顯著影響，應(yīng)該保留，否則剔除，依次找出所有具有顯著性影響的協(xié)變量，從而獲得最終模型。

1.7.5最終模型的驗(yàn)證 采用200次自舉法（Bootstrap）對(duì)最終模型進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證。

1.8 數(shù)據(jù)分析

采用NONMEM程序（7.3版，美國(guó)ICON公司），編譯器GFORTRAN，（4.6.0版，美國(guó)Digital Equipment公司），R程序包（3.3.3版），XPOSE程序包（瑞典烏普薩拉大學(xué)）。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)模型

在對(duì)基礎(chǔ)模型的個(gè)體間變異進(jìn)行計(jì)算時(shí)發(fā)現(xiàn)，V/F的個(gè)體間變異參數(shù)η估算值極低，約為1×10-5，故扣除其個(gè)體間變異以簡(jiǎn)化模型。在對(duì)個(gè)體內(nèi)變異進(jìn)行計(jì)算時(shí)發(fā)現(xiàn)，殘差模型中引入加法型殘差ε2后會(huì)導(dǎo)致模型OFV值及Ka個(gè)體間變異的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差（RSE）均升高，故僅保留指數(shù)型殘差ε1。最終得到的奧美拉唑群體藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)模型中，CL/F、V/F、Ka的群體典型值分別為19.50 L/h、16.00 L、0.63/h。

2.2 固定效應(yīng)篩選及最終模型

協(xié)變量篩選及模型構(gòu)建過(guò)程見(jiàn)表2。最終模型表明，除了尿素氮影響Ka，代謝表型影響CL外，未發(fā)現(xiàn)其他因素對(duì)奧美拉唑群體藥動(dòng)參數(shù)有顯著影響，最終回歸模型的表達(dá)式見(jiàn)表3。

2.3 最終模型的擬合優(yōu)度判斷

以群體預(yù)測(cè)值為橫坐標(biāo)，個(gè)體觀察值為縱坐標(biāo)作圖（圖2-A1、B1），可見(jiàn)最終模型的數(shù)據(jù)點(diǎn)較為對(duì)稱分布在截距為0，斜率為1的單位線兩側(cè)，而基礎(chǔ)模型的數(shù)據(jù)點(diǎn)分散無(wú)規(guī)律；以個(gè)體預(yù)測(cè)值為橫坐標(biāo)，個(gè)體觀察值為縱坐標(biāo)作圖（圖2-A2，B2），可以評(píng)價(jià)模型擬合的總體優(yōu)劣?？梢?jiàn)最終模型的數(shù)據(jù)點(diǎn)較為均勻的分布在單位線兩側(cè)，與基礎(chǔ)模型相比，趨勢(shì)線與單位線更接近。

以群體預(yù)測(cè)值為橫坐標(biāo)，權(quán)重殘差為縱坐標(biāo)作圖（圖2-A3、B3），可將殘差正?；？梢?jiàn)最終模型的權(quán)重殘差值絕大部分均勻分布在零水平線上下兩側(cè)，且在+2～-2間，未出現(xiàn)明顯偏差，而基礎(chǔ)模型的異常值較多。以時(shí)間為橫坐標(biāo)，權(quán)重殘差為縱坐標(biāo)作圖（圖2-A4、B4），可觀察權(quán)重殘差是否隨時(shí)間而變化?？梢?jiàn)最終模型的數(shù)據(jù)點(diǎn)絕大部分均勻分布在+2～-2間，未出現(xiàn)明顯偏差，表明殘差模型選擇合適。綜上，相比基礎(chǔ)模型，本研究建立的最終模型擬合優(yōu)度明顯改善，對(duì)奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)也更為準(zhǔn)確。

2.4 最終模型的穩(wěn)定性驗(yàn)證

Bootstrap法驗(yàn)證結(jié)果表明，200次驗(yàn)證計(jì)算均成功收斂，其中有196次成功求算參數(shù)RSE%（占98%），見(jiàn)表4?；趯?shí)測(cè)數(shù)據(jù)的模型參數(shù)估算值與基于抽樣數(shù)據(jù)的模型參數(shù)估算值總體較為接近，表明所建立的奧美拉唑群體藥動(dòng)學(xué)模型較為穩(wěn)定。

3 討論

多項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)表明，奧美拉唑的血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在明顯的個(gè)體差異，其主要代謝酶CYP2C19的基因多態(tài)性是影響奧美拉唑藥動(dòng)藥效學(xué)的重要因素[16]，然而這些試驗(yàn)多是單因素定性的分組考察多態(tài)性對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，既未涉及多個(gè)影響因素聯(lián)合考察，也未建立明確的藥動(dòng)參數(shù)與影響因素間的量化關(guān)系。本研究采用非線性混合效應(yīng)模型法，首次定量考察了代謝表型、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和生化指標(biāo)對(duì)奧美拉唑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，建立了中國(guó)健康受試者口服奧美拉唑腸溶膠囊的群體藥動(dòng)學(xué)模型，可為臨床制訂安全有效的個(gè)體化用藥方案提供量化信息。

本研究結(jié)果表明，代謝表型和尿素氮是影響奧美拉唑臨床藥動(dòng)學(xué)的顯著因素。其中，尿素氮對(duì)PPK參數(shù)影響最大，Ka與尿素氮水平呈正相關(guān)，然而尿素氮是反映腎功能的指標(biāo)之一，Ka是個(gè)模型參數(shù)，吸收過(guò)程復(fù)雜且個(gè)體變異很大，并無(wú)實(shí)際的生理病理意義[17-18]，因此尿素氮對(duì)奧美拉唑PPK參數(shù)的影響需要進(jìn)一步研究及確證。CYP2C19代謝表型是影響奧美拉唑清除率的顯著因素，弱代謝者的清除率明顯低于強(qiáng)代謝者，CL/F的群體典型值為19.5 L/h，與Alas等[19]報(bào)道的20.8 L/h、郭濤等[20]報(bào)道的20.3 L/h相似，另外本研究建立了代謝表型與清除率間的量化關(guān)系，在實(shí)際工作中可依據(jù)少量治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而優(yōu)化給藥方案。由于本試驗(yàn)20名健康志愿者中含有5例弱代謝者，樣本數(shù)較少可能是導(dǎo)致代謝表型對(duì)奧美拉唑PPK參數(shù)的影響不如尿素氮明顯的原因之一。

郭濤等[20]進(jìn)行的奧美拉唑腸溶片群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，年齡對(duì)Ka和V/F有顯著性影響，性別對(duì)Ka有顯著性影響。由于本試驗(yàn)的志愿者均為男性，且年齡基本分布在20～22歲，差異很小，導(dǎo)致未篩選出影響奧美拉唑PPK參數(shù)的其他顯著因素。另外，郭濤等[20]的研究中受試者藥時(shí)曲線個(gè)體間差異很小，且未考察代謝表型對(duì)PPK參數(shù)的影響，而本研究中受試者的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程個(gè)體間差異較大，最終發(fā)現(xiàn)CYP2C19代謝表型是影響奧美拉唑PPK參數(shù)（CL/F）的顯著因素。

經(jīng)Bootstrap法驗(yàn)證，本研究最終建立的奧美拉唑群體藥動(dòng)學(xué)模型穩(wěn)定可靠，但是從個(gè)體預(yù)測(cè)值與個(gè)體觀察值的散點(diǎn)圖來(lái)看（圖2-B2），最終模型對(duì)于部分低濃度血藥點(diǎn)的預(yù)測(cè)相比真實(shí)值存在偏倚，可能是由于本試驗(yàn)樣本數(shù)較少，有限的血藥濃度點(diǎn)無(wú)法準(zhǔn)確全面地解釋個(gè)體間的較大差異。因此，后續(xù)大樣本量、多協(xié)變量的前瞻性研究還有待進(jìn)行和深入，以便完善模型使其能更為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)個(gè)體血藥濃度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，為實(shí)現(xiàn)奧美拉唑個(gè)體化用藥提供重要參考。

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（收稿日期：2017-10-03 本文編輯：李雅南）endprint