龔前飛+張小紅+劉朋+吳斌+陳一飛+張景辰+陳桂良

摘 要 在深化藥品審評(píng)審批制度改革新形勢下，本文探討以品種為核心的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作模式。以總局2017年第100號(hào)公告要求為依據(jù)，結(jié)合其他相關(guān)的政策要求，分析討論上海藥品審評(píng)核查中心如何在一致性評(píng)價(jià)工作中實(shí)現(xiàn)監(jiān)管和服務(wù)兩方面的職能，形成以品種為核心的監(jiān)管職能和服務(wù)工作的清單，為今后的工作積累經(jīng)驗(yàn)。

關(guān)鍵詞 仿制藥一致性評(píng)價(jià) 監(jiān)管 服務(wù)

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）03-0016-03

Discussion of the product based supervision mode for the quality and efficacy consistency evaluation of generics

GONG Qianfei*， ZHANG Xiaohong， LIU Peng， WU Bin， CHEN Yifei， ZHANG Jingchen**， CHEN Guiliang

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT In order to improve the supervision efficiency， we are trying to develop a product based supervision mode for the quality and efficacy consistency evaluation of generic drug. Based on the requirements of Announcement No. 100 of 2017 from CFDA and other relevant policy requirements， Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection is continuously improving its work strategy in order to better take the responsibilities on both supervision and service， listing the working responsibilities of Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， and providing experience for future work.

KEY WORDS consistency evaluation of generics； supervision； service

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡稱“一致性評(píng)價(jià)”）工作作為藥品審評(píng)審批制度改革任務(wù)的重要組成部分，一直是上海藥品審評(píng)核查中心（以下簡稱“中心”）的核心工作之一。中心積極探索以品種為核心的一致性評(píng)價(jià)工作模式，力爭更高效地推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)工作。以品種為核心的工作模式強(qiáng)調(diào)對(duì)品種全生命周期的理解和管理，結(jié)合藥品上市許可持有人制度（marketing authorization holder， MAH）實(shí)現(xiàn)品種持有人和藥監(jiān)部門對(duì)特定品種的全方位管理和監(jiān)督。對(duì)品種歷史沿革、再評(píng)價(jià)開發(fā)研究歷程、注冊申報(bào)進(jìn)程、關(guān)鍵原輔包質(zhì)量、關(guān)鍵生產(chǎn)工藝與參數(shù)、產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、經(jīng)營銷售情況、產(chǎn)品監(jiān)管歷史等資料的整合和分析，形成品種檔案，以支持監(jiān)管和服務(wù)的實(shí)施，同時(shí)用監(jiān)管和服務(wù)信息進(jìn)一步完善品種檔案。

2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》[1]，正式拉開藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批改革的大幕。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[2]，再次強(qiáng)調(diào)了一致性評(píng)價(jià)的重要性。其間在2017年8月25日，《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017年第100號(hào)，以下簡稱“公告”）公布[3]。該公告對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作各環(huán)節(jié)進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，旨在保障受理、檢查、檢驗(yàn)和審評(píng)等環(huán)節(jié)順暢銜接，保障評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一[4]。為切實(shí)落實(shí)好公告要求，積極推進(jìn)公告中對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作的部署，本文探索在深化藥品審評(píng)審批制度改革新形勢下，中心以品種為核心的服務(wù)和監(jiān)管工作新模式。

1 公告簡介

公告內(nèi)容主要對(duì)一致性評(píng)價(jià)受理、審評(píng)、核查、檢驗(yàn)等工作程序進(jìn)行了調(diào)整，并對(duì)前期文件部分未明確事宜進(jìn)行了補(bǔ)充，針對(duì)部分文件[5-7]中有關(guān)內(nèi)容根據(jù)前期一致性評(píng)價(jià)開展情況進(jìn)行了調(diào)整。

對(duì)公告內(nèi)容進(jìn)行梳理，不難發(fā)現(xiàn)其主要涵蓋如下四個(gè)方面的內(nèi)容。第一是關(guān)于參比制劑的選擇和獲得。公告進(jìn)一步優(yōu)化參比制劑選擇順序，同時(shí)提出在參比制劑的獲得上企業(yè)可自行購買，但需證明其真實(shí)性。第二是關(guān)于臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)選擇和生物等效性試驗(yàn)（bioequivalency， BE）豁免。明確BE備案制管理、BE豁免申請(qǐng)的原則和流程。企業(yè)可在未經(jīng)認(rèn)定但具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行BE試驗(yàn)，由企業(yè)聘請(qǐng)具評(píng)估能力的第三方對(duì)機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。第三是明確一些特殊品種的申報(bào)要求，包括原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種、已上市和已申報(bào)符合一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求的品種和歐美日上市品種。第四是明確一致性評(píng)價(jià)品種申報(bào)流程。由省局受理調(diào)整為總局集中受理，總局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation， CDE）在立卷審查的基礎(chǔ)上，提出有因核查和抽檢需求，并轉(zhuǎn)由總局審核查驗(yàn)中心（Center for Food and Drug Inspection， CFDI）實(shí)施。除上述四方面內(nèi)容外，公告還明確復(fù)核檢驗(yàn)工作要求、重申通過評(píng)價(jià)后相關(guān)鼓勵(lì)政策、強(qiáng)調(diào)監(jiān)管人員的保密責(zé)任、公布“通過一致性評(píng)價(jià)標(biāo)識(shí)”、工作時(shí)限要求等。endprint

本文在總局100號(hào)公告以及前期和最新發(fā)布的一系列文件的基礎(chǔ)上，以品種為核心，充分發(fā)揮中心專業(yè)技術(shù)優(yōu)勢，積極探索中心在一致性評(píng)價(jià)工作中可以發(fā)揮的監(jiān)管職能以及為申請(qǐng)人提供的相關(guān)服務(wù)工作，形成了中心監(jiān)管職能清單和服務(wù)工作清單（表1、表2）。

2 中心監(jiān)管職能探討

根據(jù)總局發(fā)布的數(shù)據(jù)以及在本市實(shí)際調(diào)研統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，上海需進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)工作涉及63家企業(yè)，685個(gè)品種文號(hào)，本市一致性評(píng)價(jià)監(jiān)管工作任務(wù)艱巨。在此背景下中心積極履行對(duì)轄區(qū)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)工作的監(jiān)管職責(zé)。

2.1 建立品種檔案

以品種為核心的工作模式，基礎(chǔ)是建立詳細(xì)的品種檔案。針對(duì)轄區(qū)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)品種，為實(shí)現(xiàn)以品種為核心的監(jiān)管，探索在中心建立品種檔案，收集品種歷史沿革、再評(píng)價(jià)開發(fā)研究歷程、注冊申報(bào)進(jìn)程、關(guān)鍵原輔包質(zhì)量、關(guān)鍵生產(chǎn)工藝與參數(shù)、產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、經(jīng)營銷售情況、產(chǎn)品監(jiān)管歷史等資料，對(duì)重點(diǎn)品種評(píng)價(jià)進(jìn)程進(jìn)行跟蹤，對(duì)企業(yè)擬放棄的品種進(jìn)行問題分析，并為品種今后的日常監(jiān)管提供參考信息。結(jié)合現(xiàn)代化電子設(shè)備和互聯(lián)網(wǎng)資源，探索實(shí)現(xiàn)品種檔案的電子化建立及管理，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)化處理和查詢，助力轄區(qū)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)工作大數(shù)據(jù)的收集和建立。

2.2 加強(qiáng)日常監(jiān)管

公告明確提出省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)管，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)報(bào)告國家局核查中心。同時(shí)對(duì)于本市開展一致性評(píng)價(jià)工作的企業(yè)，對(duì)其品種再開發(fā)過程、以及后續(xù)的生產(chǎn)過程也應(yīng)同時(shí)履行日常監(jiān)督職責(zé)。在日常監(jiān)管中，中心可充分發(fā)揮專業(yè)技術(shù)能力，探索實(shí)現(xiàn)基于風(fēng)險(xiǎn)的日常監(jiān)管模式，并建立以品種為核心的日常審評(píng)核查檔案。

2.3 強(qiáng)化檢查工作

強(qiáng)化檢查工作，提升檢查水平，離不開職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊(duì)伍。圍繞一致性評(píng)價(jià)品種研究的特點(diǎn)，加強(qiáng)有針對(duì)性的培訓(xùn)，建設(shè)職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊(duì)伍。目前中心已具有一批專業(yè)技術(shù)過硬、現(xiàn)場核查經(jīng)驗(yàn)豐富的國家級(jí)檢查員，參加了CFDI組織的首批一致性評(píng)價(jià)有因現(xiàn)場檢查工作[8]。通過加強(qiáng)技術(shù)培訓(xùn)、資深檢查員“傳幫帶”、加強(qiáng)實(shí)習(xí)鍛煉等方式，加快中心職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊(duì)伍的壯大，更快地在一致性評(píng)價(jià)工作中發(fā)揮中心技術(shù)監(jiān)管的優(yōu)勢。

3 中心服務(wù)工作探討

作為省級(jí)藥品監(jiān)管部門的技術(shù)中心，對(duì)轄區(qū)內(nèi)相關(guān)企業(yè)實(shí)現(xiàn)基于品種的技術(shù)支撐和政策服務(wù)同樣是中心的職責(zé)所在。通過各項(xiàng)服務(wù)體系，匯集品種個(gè)性化問題，納入品種檔案，更好地服務(wù)于以品種為核心的一致性評(píng)價(jià)服務(wù)和監(jiān)管工作。

3.1 建立技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)范體系

針對(duì)企業(yè)在具體品種一致性評(píng)價(jià)過程中遇到的實(shí)際問題，中心在不斷更新自身專業(yè)技術(shù)能力基礎(chǔ)上，幫助解決企業(yè)品種再評(píng)價(jià)過程中實(shí)際技術(shù)難題。國家發(fā)改委提出將支持藥品專業(yè)化咨詢、研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用示范服務(wù)平臺(tái)建設(shè)[9]。中心借助自身技術(shù)優(yōu)勢，匯總法律法規(guī)要求，結(jié)合品種實(shí)際問題，分析提出解決方案，正在研究制定仿制藥一致性評(píng)價(jià)研究手冊，積極推進(jìn)轄區(qū)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)技術(shù)服務(wù)體系建設(shè)。

該研究手冊由一系列的文件組成，包括如《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)指南》、《品種專論研究要點(diǎn)》、《溶出度試驗(yàn)開發(fā)與驗(yàn)證指導(dǎo)原則》、《基于BCS的普通口服固體常釋制劑生物等效性試驗(yàn)豁免的量化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》等。其中，《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)指南》對(duì)企業(yè)開展參比制劑遴選、藥學(xué)研究、臨床試驗(yàn)、注冊申報(bào)、現(xiàn)場核查等一系列工作進(jìn)行全方位的指導(dǎo)，規(guī)范品種一致性評(píng)價(jià)工作；《品種專論研究要點(diǎn)》則按照品種技術(shù)要求的不同對(duì)品種進(jìn)行分類，選取個(gè)別具有代表性的品種制訂技術(shù)要點(diǎn)，關(guān)注品種關(guān)鍵技術(shù)問題；《溶出度試驗(yàn)開發(fā)與驗(yàn)證指導(dǎo)原則》針對(duì)需進(jìn)行溶出度檢測的品種，對(duì)體外研究重點(diǎn)內(nèi)容溶出度試驗(yàn)的開發(fā)和驗(yàn)證提出指導(dǎo)意見；《基于BCS的普通口服固體常釋制劑生物等效性試驗(yàn)豁免的量化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》聚焦品種BE豁免技術(shù)要求，建立口服固體常釋制劑的生物等效性試驗(yàn)豁免的量化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。

3.2 改進(jìn)溝通交流體系

改進(jìn)與企業(yè)的溝通交流體系，提高基于品種的監(jiān)管服務(wù)工作效率。在一致性評(píng)價(jià)工作過程中，通過多種形式加強(qiáng)溝通，了解品種具體問題。匯總企業(yè)提出的問題并分類分析，可以解決的提出具體解決方案，不能解決的向有關(guān)部門反饋或召開相關(guān)專家會(huì)議予以解決，并將有關(guān)情況記錄在品種檔案里。后續(xù)在建立品種檔案的基礎(chǔ)上，積極推動(dòng)對(duì)品種的跟蹤服務(wù)，并及時(shí)進(jìn)行匯總分析，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

3.3 完善政策咨詢體系

隨著改革工作的不斷深入，總局根據(jù)實(shí)際形勢對(duì)部分政策進(jìn)行了調(diào)整。因此有必要加強(qiáng)向企業(yè)進(jìn)行最新政策的宣傳解讀。同時(shí)結(jié)合藥品審評(píng)審批制度改革的要求，充分發(fā)揮上海作為MAH試點(diǎn)省市的優(yōu)勢，積極動(dòng)員企業(yè)一致性評(píng)價(jià)與MAH同時(shí)申報(bào)，及早實(shí)現(xiàn)對(duì)品種的全生命周期管理。

4 結(jié)語

中心積極參與一致性評(píng)價(jià)工作，積極探索以品種為核心的監(jiān)管和服務(wù)新模式。以日趨豐富的品種檔案為基石、以充分的溝通交流為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)對(duì)轄區(qū)內(nèi)品種的日常監(jiān)管，建設(shè)專職藥品檢查員隊(duì)伍；加強(qiáng)技術(shù)指導(dǎo)規(guī)范體系和政策咨詢體系建設(shè)服務(wù)工作。以品種為核心，借助電子智能化的發(fā)展，逐步建立完善的電子化品種檔案，實(shí)現(xiàn)品種全生命周期的管理模式，助力企業(yè)提升在一致性評(píng)價(jià)工作中的創(chuàng)新，達(dá)到仿制藥和原研藥的質(zhì)量療效一致的要求。通過在目前口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)工作過程中積累以品種為核心的監(jiān)管和服務(wù)模式經(jīng)驗(yàn)，可在后續(xù)將要開展的注射劑再評(píng)價(jià)工作中發(fā)揮推廣作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 國務(wù)院. 關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）[EB/OL]. （2015-08-18）[2017-12-19]. http：//www. sda.gov.cn/WS01/CL0056/126821.html.endprint

[2] 中共中央辦公廳， 國務(wù)院辦公廳. 《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[EB/OL]. （2017-10-08）[2017-12-19]. http：//www.gov.cn/xinwen/2017-10/08/ content_5230105.htm.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告（2017年第100號(hào)）[EB/OL]. （2017-08-25）[2017-12-19]. http：//www.sfda.gov.cn/ WS01/CL1757/176734. html.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》政策解讀[EB/OL].（2017-09-20）[2017-12-19]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/ CL1790/177663.html.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號(hào)）[EB/OL]. （2016-03-18）[2017-12-19]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/147583. html.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第106號(hào)）[EB/OL]. （2016-05-26）[2017-12-19]. http：//www.sda.gov.cn/ WS01/CL0087/154042.html.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2016年第105號(hào)）[EB/OL]. （2016-05-26）[2017-12-19]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/154041.html.

[8] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局審核查驗(yàn)中心. 核查中心啟動(dòng)首批仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種現(xiàn)場檢查工作[EB/OL].（2017-11-29）[2017-12-19]. http：//www.cfdi.org.cn/resource/ news/9566.html.

[9] 國家發(fā)展改革委. 國家發(fā)展改革委關(guān)于印發(fā)《增強(qiáng)制造業(yè)核心競爭力三年行動(dòng)計(jì)劃（2018—2020年）》的通知[EB/OL]. （2017-11-20）[2017-12-19]. http：//gys.ndrc.gov.cn/ gyfz/201711/ t20171127_867955.html.endprint