張偉，徐琳*，馬永紅，朱麗波

1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，云南昆明 650032；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，云南昆明 650032；3.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，云南昆明 650032；*通訊作者 徐琳xulin64@163.com

附件區(qū)腫塊主要指來源于卵巢、輸卵管及部分子宮的病變，其中卵巢惡性腫瘤對女性健康的危害最大，是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤之一。由于卵巢腫瘤組織類型繁多，位于盆腔深部，早期又缺乏特異性表現(xiàn)，常規(guī)檢查不易發(fā)現(xiàn)，易致漏診、誤診，其致死率居婦科惡性腫瘤首位。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可以顯示造影前彩色多普勒血流顯像（CDFI）無法顯示的細(xì)小血管[1]；且能實時動態(tài)顯示病灶內(nèi)血流灌注情況，有助于提高對附件腫瘤良惡性的鑒別診斷[2]。目前關(guān)于CEUS診斷價值的報道缺乏多中心大樣本研究及系統(tǒng)評價等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，本文就CEUS診斷附件區(qū)腫塊作一Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 系統(tǒng)檢索PubMed、西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（FMJS）、CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），收集公開發(fā)表的關(guān)于CEUS診斷附件腫塊的中英文文獻(xiàn)。檢索時限自數(shù)據(jù)庫建庫至 2016年12月 31日。檢索關(guān)鍵詞如下：“contrast enhanced/contrast media/contrast agent”，“ultrasound/ultrasonography/sonography”，“ovarian/adnexal”，“neoplasm/carcinoma/tumor/cancer/mass/lesion”；“超聲造影/造影劑”、“卵巢/附件”、“腫瘤/腫塊/腫物/包塊/病變/占位”。納入標(biāo)準(zhǔn)：①“金標(biāo)準(zhǔn)”為組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；②能從文獻(xiàn)中提取出診斷實驗的四格表數(shù)據(jù)；③單獨應(yīng)用CEUS診斷附件腫塊，可經(jīng)腹部或陰道操作，其超聲顯像模式及造影劑種類等亦不作限制；④納入文獻(xiàn)的病例數(shù)>30；⑤以人類為研究對象的中英文文獻(xiàn)；⑥附件區(qū)腫塊主要是指來源于卵巢和輸卵管的良惡性腫瘤、瘤樣病變，卵巢或輸卵管來源的炎癥、膿腫、結(jié)核、子宮內(nèi)膜異位癥、異位妊娠，亦包括靠近附件的闊韌帶肌瘤、漿膜肌瘤等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、會議稿件、信件、評論、個案報告；②對于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，剔除樣本量較小者；③病例分組錯誤的文獻(xiàn)。對納入的每一篇文獻(xiàn)提取以下信息：第一作者、發(fā)表年、語言、國家、病例總數(shù)、真陽性值（true positive，TP）、真陰性值（true negative，TN）、假陽性值（false positive，F(xiàn)P）、假陰性值（false negative，F(xiàn)N）、研究類型、造影方式、造影劑及造影診斷方式。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名在讀碩士研究生采用診斷精確性研究質(zhì)量評估（QUADAS-2）量表對納入的文獻(xiàn)進行質(zhì)量評價，意見不一致時通過協(xié)商解決[3]。QUADAS-2量表由4部分11條偏倚風(fēng)險評價項目構(gòu)成，每個項目按照“是”“否”“不清楚”給予評價，最后將評價結(jié)果匯總成表。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 Meta-Disc 1.4軟件對各個研究間的異質(zhì)性進行檢驗，觀察受試者工作特征平面散點圖是否存在“臂肩狀”結(jié)構(gòu)，以此判斷是否有閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。采用 Stata 14.0軟件計算I2，I2評價非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，當(dāng)I2等于25%、50%、75%時，分別提示研究間存在低度、中度、高度異質(zhì)性[4]。一般認(rèn)為，I2>50%時研究間存在比較明顯的異質(zhì)性；行Meta回歸分析并計算P值，探索異質(zhì)性來源；繪制匯總受試者工作特性（SROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC）；作似然比點狀圖評價 CEUS確診有病及排除無病的能力；作Deek's漏斗圖，并計算P值評估納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚；為保證納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，對納入文獻(xiàn)進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息和質(zhì)量評價 根據(jù)中英文檢索詞檢索，最初檢索得到中文文獻(xiàn)493篇，英文文獻(xiàn)327篇，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文后，最終共納入22篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)12篇，英文文獻(xiàn)10篇，共納入病灶1507個。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。采用QUADAS-2量表對納入文獻(xiàn)進行評價，結(jié)果見表2。

表1 22篇納入文獻(xiàn)的基本信息

表2 22篇納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性檢驗 ROC平面散點圖呈“臂肩狀”（圖1），Spearman 相關(guān)系數(shù)r＝－0.501（P<0.05），提示存在閾值效應(yīng)，說明靈敏度和特異度呈負(fù)相關(guān)（或靈敏度與 1－特異度呈正相關(guān)）。納入文獻(xiàn)各研究間的敏感度（I2=61.6%）、陰性似然比（I2=63.9%）、診斷比值比（I2=64.0%）存在中-高度異質(zhì)性，特異度（I2=47.6%）、陽性似然比（I2=54.6%）存在低-中度異質(zhì)性。

2.2.2 合并效應(yīng)量 因存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行 Meta分析，又因存在閾值效應(yīng)（r＝－0.501，P<0.05），提示SROC曲線不對稱，不宜合并敏感度、特異度等單一指標(biāo)的效應(yīng)量，故使用Moses-Shapiro-Littenber模型擬合SROC曲線（圖1），AUC=0.97，表明CEUS診斷附件區(qū)腫塊具有較高的診斷效能。從似然比點狀圖（圖2）可以看出，匯總的結(jié)果主要位于左上限和右上限，表示CEUS診斷既可以確診有病，也可以排除無病，說明CEUS對附件腫塊的診斷具有一定的臨床應(yīng)用價值。

2.2.3 Meta回歸分析 相對診斷比值比（relative diagnostic odds ratio，RDOR）>1，表明具有某個研究特征比沒有這個特征（或比另外某個研究特征）的診斷準(zhǔn)確性要高，但P>0.05時，兩者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本組分析結(jié)果示RDOR與文獻(xiàn)發(fā)表語言（P>0.05，RDOR=0.81）、診斷實驗病樣本量（P>0.05，RDOR=1.03）、造影診斷方式（P>0.05，RDOR=0.62）、造影劑種類（P>0.05，RDOR=0.68）、造影方式（P>0.05，RDOR=1.45）、研究類型（P>0.05，RDOR=0.91）均無明顯關(guān)系，不認(rèn)為上述變量是造成異質(zhì)性的來源。

2.2.4 敏感性分析 圖3中間的垂直實線表示總的合并效應(yīng)量，左右兩條垂直實線表示總的合并效應(yīng)量95%可信區(qū)間（95%CI）的上下限；每項研究對應(yīng)的橫線表示刪除該研究后剩余其他研究的合并效應(yīng)量。

圖1 SROC曲線

圖2 納入22篇文獻(xiàn)的似然比點狀圖

由圖3可見刪除每一項研究后合并效應(yīng)量的點估計落在總的合并效應(yīng)量95%CI內(nèi)，并且合并的效應(yīng)量與總的合并效應(yīng)量差異不明顯。又分別單個排除每篇納入文獻(xiàn)，重新計算I2統(tǒng)計量及合并診斷比值比等，與排除前結(jié)果對比，亦未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

圖3 納入22篇文獻(xiàn)的“影響分析”

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 采用 Stata 14.0軟件作Deek's漏斗圖（圖4），P>0.1，表明不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖4 Deek's漏斗圖

3 討論

既往Meta分析比較了不同影像學(xué)檢查診斷卵巢腫瘤的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn) CEUS、增強 MRI、功能性 MRI和CT對卵巢惡性腫瘤均具有較高的診斷效能，診斷優(yōu)勢各有不同[27]。CEUS的優(yōu)勢體現(xiàn)在可以實時顯示組織微循環(huán)灌注情況，有利于早期發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤，具有經(jīng)濟、操作簡便和不良反應(yīng)少的特點，可以作為可疑卵巢癌影像學(xué)檢查的優(yōu)選方法；但是對腫瘤周邊組織有無侵犯及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移判斷較差。

本研究納入的文獻(xiàn)中使用了多種聲學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括時間-強度曲線參數(shù)定量分析、血管形態(tài)學(xué)分析、灌注增強模式、2D及3D CEUS評分、CEUS評分系統(tǒng)等，本研究納入的文獻(xiàn)中也采用了多種CEUS成像技術(shù)，如造影匹配成像技術(shù)、造影脈沖序列成像技術(shù)及脈沖反向諧波技術(shù)等，均可能是造成研究間異質(zhì)性的來源。“影響分析”是敏感性分析諸多方法中的一種，其基本原理是每次將某一研究刪除后，分別進行新的Meta分析得到的合并效應(yīng)量與總的效應(yīng)量相比較，查看結(jié)果有無變化[28]。敏感性分析表明，分別單個排除每篇納入文獻(xiàn)，重新計算I2統(tǒng)計量及合并診斷比值比等，與排除前結(jié)果對比，未見明顯差異。說明本次Meta分析結(jié)果不特別依賴于某個納入研究，分析結(jié)果穩(wěn)定。

本研究的不足之處：①納入的研究間存在閾值效應(yīng)及非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。雖然進行了 Meta回歸分析，但仍未能發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源。由于存在閾值效應(yīng)，未合并單一指標(biāo)如敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比等。②本研究僅檢索了公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，非中英文文獻(xiàn)、會議交流文獻(xiàn)等未檢索，易造成發(fā)表偏倚，在一定程度上可能高估了診斷試驗的診斷效能。③本研究所納入文獻(xiàn)的研究類型多數(shù)為回顧性分析，有可能造成選擇偏倚，因此仍需大樣本、高質(zhì)量的前瞻性試驗進一步研究。

CEUS可顯著提高腫瘤微小血管內(nèi)低速血流的顯示，可以實時動態(tài)地反映病變內(nèi)的血流灌注情況，對附件區(qū)的小腫塊也有較好的判別能力[29]，對卵巢惡性腫瘤及常規(guī)超聲診斷有困難的卵巢腫瘤有較高的診斷價值。

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