張鑫，李寶新，張?jiān)屏?，常文龍，王翯，馬爽，郭淑芹

(1承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000；2保定市第一中心醫(yī)院)

隨著社會(huì)的發(fā)展，糖尿病與高血壓的患病率逐漸上升，同時(shí)患有糖尿病與高血壓患者的數(shù)量也急劇增加，使人們對于慢性疾病的關(guān)注度日益增長,這兩種疾病都是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(sfrp5)是一種由脂肪組織分泌的新型抗炎脂肪因子，參與炎癥與血糖的調(diào)節(jié)[1]。2型糖尿病合并不同分級(jí)高血壓患者體內(nèi)sfrp5的變化趨勢及其對左心室肥大的影響暫不明確。本研究以2型糖尿病合并不同血壓分級(jí)的患者為研究對象，探究患者體內(nèi)sfrp5的變化，并研究其與左心室肥大的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月～2017年1月在保定市第一中心醫(yī)院住院治療的2型糖尿病患者165例,男90例、女75例，年齡40～70歲，其中合并高血壓患者125例。糖尿病患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。依據(jù)高血壓防治指南推薦的測量要求及高血壓診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測量并診斷[3]，將165例患者分為單純糖尿病組(DS組)40例，糖尿病合并高血壓1級(jí)組(H1組，SBP 140～159 mmHg和(或)DBP 90～99 mmHg)40例，糖尿病合并高血壓2級(jí)組(H2組，SBP 160～179 mmHg和(或)DBP 100～109 mmHg)41例，糖尿病合并高血壓3級(jí)組(H3組，SBP≥180 mmHg和(或)DBP≥110 mmHg)44例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②先天性心臟病或嚴(yán)重心力衰竭；③肝腎功能不全；④惡性腫瘤；⑤1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用利尿劑、β-受體阻滯劑或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑；⑥合并嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。另選取同期于我院體檢的35例健康志愿者作為對照組(NC組)。以上各組年齡、BMI、HR之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。H1組、H2組、H3組間HBP病程以及DS組、H1組、H2組、H3組間DM病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)過保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。

1.2 血清指標(biāo)檢測 所有受試者均禁食8～10 h后次日清晨采集空腹靜脈血5 mL。以4 000 r/min離心5 min，采用日立7600生化儀器檢驗(yàn)空腹靜脈血糖(FPG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、肌酐(Scr)，采用糖化HA8180儀器檢驗(yàn)糖化血紅蛋白(HbA1c)。血清sfrp5均采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒購自上海酶聯(lián)免疫生物科技有限公司，依據(jù)sfrp5試劑盒說明書，嚴(yán)格按照說明書步驟進(jìn)行，sfrp5的有效檢測范圍3～80 ng/L。批間差異<6%，批內(nèi)差異<10%。

1.3 超聲心動(dòng)圖參數(shù)測量 采用Philips IE33彩色多普勒超聲診斷儀，X5-1探頭進(jìn)行掃查，探頭頻率1～5 MHz。受試者平靜呼吸，左側(cè)臥位，用常規(guī)方法采集二維圖像，依據(jù)指南[4]測量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心房內(nèi)徑(LAD)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，其中LVEF反映左心室收縮功能。脈沖多普勒測量二尖瓣口舒張?jiān)缙诩笆鎻埻砥谘鞣逯邓俣缺?E/A)值，反映左心室舒張功能。根據(jù)Devereux et al11 計(jì)算出左心室質(zhì)量與體表面積相比，計(jì)算出左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。

2 結(jié)果

2.1 各組血清檢測指標(biāo)比較 各組的ALT、TC、TG、Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，NC組FPG與HbA1c低于其他各組(P均<0.05)。NC組的sfrp5較其他4組升高(P均<0.05)，H1、H2、H3組的sfrp5較DS組降低，并且隨著血壓分級(jí)的升高逐漸降低，其中H3組最低(P均<0.05)。見表1。

表1 各組血清檢測指標(biāo)比較

注：與NC組相比，aP<0.05；與DS組相比，bP<0.05；與H1組相比，cP<0.05；與H2組相比，dP<0.05。

2.2 各組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較 NC組中IVST、LVPWT、LVEDD、LAD、LVMI低于其他組，LVEF與E/A值高于其他組(P均<0.05)，H3組的IVST與LVPWT高于其他各組(P均<0.05)。DS組的LVEDD、LAD與LVMI與H1組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但隨著血壓分級(jí)升高而增大(P均<0.05)。LVEF值在H1組與H2組相近(P>0.05)，H3組低于H1及H2組(P均<0.05)。DS組的E/A值高于H1、H2、H3組，并隨著高血壓分級(jí)的增高而降低(P均<0.05)。見表2。

表2 各組超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

注：與NC組相比，aP<0.05；與DS組相比，bP<0.05；與H1組相比，cP<0.05；與H2組相比，dP<0.05。

2.3 sfrp5與影響因素多元線性回歸分析 多元線性回歸分析顯示，血清sfrp5與 BMI、ALT、TC、TG、Scr、FPG、HbA1c、IVST、LVEDD、LVPWT、LVEF、LAD和E/A無相關(guān)性(r分別為0.001、0.001、-0.090、0.025、-0.080、0.019、-0.030、-0.059、-0.110、-0.124、0.035、-0.007、0.045，P均>0.05)，與SBP、DBP和LVMI呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.260、-0.160、-0.290，P均<0.05)。

3 討論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們對于健康的重視程度增加，2型糖尿病與高血壓的防治成為中老年人生活中重要的組成部分。由于這兩種疾病均為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，因此發(fā)生心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)增加，糖尿病與高血壓患者的病死率將會(huì)極大的升高。在高血壓患者體內(nèi)，較高的血壓會(huì)使心臟后負(fù)荷增加，同時(shí)左心室舒張末壓力升高。為了適應(yīng)與代償，左心室會(huì)相應(yīng)的提高收縮功能，這將導(dǎo)致左心室肥大，使左心室舒張受限，近而導(dǎo)致舒張功能降低。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血糖控制欠佳會(huì)影響心肌充盈及舒張順應(yīng)性[5]。本研究結(jié)果中與NC組相比，DS組的E/A降低、LVMI升高，其中E/A隨著血壓的增高而逐漸下降，LVMI隨著血壓的增高而逐漸上升。說明較高的血糖與血壓會(huì)降低左心室的舒張功能并增加左心室肥大的程度，并且血壓越高，對于其影響程度越大。并且H2與H3組LAD相近，但顯著高于H1組，H3組LVEDD較其他組增高，同時(shí)DS組較NC組LAD、LVPWT與LVEDD值增高。說明不僅較高的血壓能夠促使心臟重構(gòu)，糖尿病可能對于心臟重構(gòu)也有一定的影響。

sfrp5是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族中的一員，該蛋白含有一個(gè)卷曲樣的半胱氨酸富集區(qū)域，此區(qū)域與Wnt受體Frizzled蛋白的半胱氨酸富集區(qū)域高度同源，能通過Frizzled蛋白競爭性結(jié)合而抑制Wnt信號(hào)通路[6]。研究說明血糖控制欠佳的糖尿病患者體內(nèi)sfrp5水平均較低，說明sfrp5在糖尿病患者體內(nèi)具有潛在的致病作用[7]。并有研究發(fā)現(xiàn)由于Wnt通路失活使sfrp5過表達(dá)，這一過程減弱葡萄糖誘導(dǎo)β細(xì)胞的增殖作用，說明sfrp5參與葡萄糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞增殖，還可能改善胰島素的敏感性[8]。本研究結(jié)果中，DS組患者體內(nèi)的sfrp5較NC組降低，說明sfrp5可能參與糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。Yin等[9]的研究發(fā)現(xiàn)作為一種抗炎脂肪因子，伴隨著血壓與體質(zhì)量的下降，sfrp5水平會(huì)增加，說明高含量的sfrp5增加其阻擋Wnt5a的潛能，進(jìn)而通過抑制其下游通路信號(hào)途徑改善高血壓。在本研究中，與DS組患者相比，H1、H2與H3組患者體內(nèi)含有較低水平的sfrp5，隨著血壓分級(jí)的升高，其含量逐漸降低，其中H3組最低，并且SBP與DBP是sfrp5的危險(xiǎn)因素，說明sfrp5對于血壓可能存在一定的影響作用，并且可能對于血壓的控制具有積極的作用。有研究表明Wnt信號(hào)通路的活化對于心肌肥厚與心肌病的發(fā)展具有關(guān)鍵的作用，sfrp5作為Wnt信號(hào)通路的抑制劑，可能在心肌肥厚與心肌病中具有關(guān)鍵的作用[10]。Bie等[11]的研究說明miR-125b能促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞的增生與活化，因此下調(diào)sfrp5影響miR-125b的過程可能導(dǎo)致心肌纖維化,及增加心血管事件發(fā)生的概率[12]。有研究表明sfrp5通過抑制Wnt信號(hào)通路，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，近而加重心肌細(xì)胞損傷程度[13,14]。Nakamura等[15]的研究表明sfrp5表達(dá)的減少可能增加肥胖患者心肌梗死發(fā)病率，推測其可能具有保護(hù)心臟的功能。本研究結(jié)果中顯示，隨著血壓分級(jí)的增高，左心室舒張功能逐漸降低，左心室肥大的程度逐漸加重，而sfrp5的含量逐漸下降，并且多元線性回歸分析中sfrp5不僅與SBP和DBP呈負(fù)相關(guān)，與左心室肥大也呈負(fù)相關(guān)性。這說明sfrp5的降低可能不利于血壓的控制，同時(shí)導(dǎo)致左心室舒張功能減弱，左心室肥大程度加重。對于高血壓患者和糖尿病患者，sfrp5可能均為保護(hù)因子，有可能更早的預(yù)測左心室肥大的變化。

綜上所述，預(yù)防左心室肥大的發(fā)生，控制血糖與血壓是首要措施。為了預(yù)測高血壓和糖尿病患者出現(xiàn)左心室肥大，sfrp5可能是一項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)。2型糖尿病患者隨著血壓分級(jí)的增高sfrp5逐漸下降，左心室肥大的程度逐漸加重。提示sfrp5可能參與2型糖尿病合并高血壓患者左心室肥大的改變。sfrp5受體激動(dòng)劑或高水平的sfrp5是否能作為糖尿病和高血壓患者預(yù)防或逆轉(zhuǎn)左心室肥大的治療藥物，從而降低高血壓與糖尿病患者因心血管疾病的病死率，還需要進(jìn)一步的研究。

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