李貞偉

(天津市環(huán)湖醫(yī)院 天津市腦血管病與神經(jīng)變性重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 天津, 300350)

肢端肥大癥(acromegaly)是一種起病隱襲、進(jìn)展緩慢的因生長(zhǎng)激素(GH)持久過(guò)度分泌所引起的內(nèi)分泌代謝疾病。臨床上90%～95%的肢端肥大癥患者是由垂體生長(zhǎng)激素腺瘤引起的。由于GH持續(xù)分泌和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)升高，可以導(dǎo)致骨骼、內(nèi)分泌和代謝、心血管及呼吸系統(tǒng)的一系列異常改變，出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心肌肥厚、冠心病、呼吸睡眠暫停綜合征等臨床表現(xiàn)[1]。肢端肥大癥在人群中的總發(fā)病率約為70/100萬(wàn)，每年新增病患約為2/100萬(wàn)[2], 其標(biāo)化死亡率(SMR)是1.72%(95% CI 1.62～1.83)[3]。所以肢端肥大癥的治療目標(biāo)是切除或控制腫瘤生長(zhǎng)以及復(fù)發(fā)，改善GH的過(guò)多分泌，保留殘存垂體的功能。目前公認(rèn)的治愈標(biāo)準(zhǔn)是OGTT血清GH谷值<1 μg/L, 促使IGF-1下降至與年齡及性別相匹配的正常水平，緩解臨床癥狀，控制心腦血管、呼吸系統(tǒng)及代謝等方面的并發(fā)癥，同時(shí)最大限度保留殘存垂體的正常功能。對(duì)于肢端肥大癥的治療方式目前基本有以下三種，外科手術(shù)、藥物干預(yù)以及放射治療。

1　肢端肥大癥的手術(shù)治療

多年來(lái)，手術(shù)切除垂體GH腺瘤是肢端肥大癥的首選方法，隨著不斷提高的顯微外科技術(shù)發(fā)展，手術(shù)治療的預(yù)后效果也越來(lái)越滿意。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，垂體GH微腺瘤手術(shù)治愈率約為80%, 但垂體GH巨腺瘤治愈率僅為20%～40%。手術(shù)的預(yù)后及并發(fā)癥主要取決于術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗(yàn)、腫瘤體積大小、侵襲性及術(shù)前GH水平。Kreutzer等[5]回顧性分析了57例肢端肥大癥患者，所有患者均行經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療，術(shù)前未給予其他任何治療，術(shù)后采用公認(rèn)的治愈標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。術(shù)后6周緩解率為48.8%(隨機(jī)GH水平<2.5 μg/L)、51.4%(OGTT生長(zhǎng)激素水平<1 μg/L); 1年緩解率分別為66.7%(隨機(jī)GH水平<2.5 μg/L)、61.1%(OGTT生長(zhǎng)激素水平<1 μg/L)以及70.2%(正常IGF-1水平)。認(rèn)為影響緩解率的主要因素包括: ① 腫瘤體積大小; ② 腫瘤是否向鞍上生長(zhǎng); ③ 腫瘤對(duì)硬膜侵襲程度。其中以腫瘤大小影響最為明顯。在生長(zhǎng)激素持續(xù)性分泌過(guò)量的未治愈患者中，血漿GH水平也有顯著變化，由術(shù)前的(115±127) mU/L下降至術(shù)后的(26±33) mU/L(P<0.001)，表示腫瘤基本大部切除[6]。關(guān)于手術(shù)后復(fù)發(fā)率在0%～10%, 二次或多次手術(shù)預(yù)后明顯下降，術(shù)后緩解率甚至低于10%[7]。手術(shù)后緩解率較低的為混合型腺瘤，僅為50%。而小腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)91%, 較大腺瘤(約50%)為高。Shimon等[8]總結(jié)98例患者術(shù)后療效，其中84%微腺瘤、64%大腺瘤達(dá)到臨床治愈，但是對(duì)于腫瘤直徑>2 cm的患者治愈率僅有20%, 術(shù)前GH<50 μg/L的患者中有85%達(dá)到臨床治愈，而大于50 μg/L的患者僅為30%。Krieger則認(rèn)為手術(shù)后第l天GH<2 μg/L往往提示預(yù)后較好[9], 但是相對(duì)于GH來(lái)說(shuō)，血清IGF-1水平下降一般較為緩慢。Arita等[10]對(duì)36例患者術(shù)后IGF-1進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后前2周下降較快，其后2周內(nèi)緩慢下降漸至峰底，因此認(rèn)為術(shù)后1個(gè)月復(fù)查IGF-1水平來(lái)評(píng)價(jià)術(shù)后生化指標(biāo)較為可靠。近年來(lái)，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)由于視野佳、創(chuàng)傷小、患者依從性好、平均住院時(shí)間短而逐漸成為神經(jīng)外科專家的首選。而內(nèi)鏡下經(jīng)鼻擴(kuò)大術(shù)的出現(xiàn)可更加安全有效地切除侵襲性垂體瘤[11]。

2　放射治療

放射治療主要是對(duì)腫瘤組織采用大劑量輻射，盡可能減少對(duì)周邊正常組織的影響。伴隨顯微神經(jīng)外科手術(shù)的發(fā)展以及新藥物的臨床應(yīng)用，放療目前主要是作為一種輔助治療手段，主要用于術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)及無(wú)手術(shù)適應(yīng)證、不耐受或拒絕手術(shù)的患者[12]。對(duì)于放療的副作用主要為: ① 垂體功能減退癥的高發(fā)生率; 可見(jiàn)于高達(dá)40%的無(wú)功能瘤患者以及近70%的功能性腺瘤患者中[13], 下丘腦-垂體-GH軸最為敏感。② 血清GH水平下降過(guò)程中的延遲效應(yīng)。Barrande等[14]對(duì)128例患者(均接受常規(guī)放療，其中104例曾接受過(guò)經(jīng)蝶手術(shù))進(jìn)行隨訪，平均時(shí)間為11.5年，在常規(guī)放療結(jié)束后2年、15年血清GH水平降至2.5 μg/L以下的比例分別為7%、66%。并且隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，其垂體功能減退癥的發(fā)病率也越來(lái)越高，放療結(jié)束隨訪10年，患者的FSH/LH、ACTH、TSH缺乏的比例分別是80%、28%、78%。一些研究報(bào)道表示隨訪10年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者治愈率會(huì)下降更明顯。常規(guī)放射治療即傳統(tǒng)的二維放療并發(fā)癥發(fā)生率高，對(duì)激素水平的控制往往需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，因此，近年來(lái)立體定向放射治療/立體定向放射外科逐步替代了常規(guī)放療[15]。γ刀(GKS)治療較常規(guī)放療預(yù)后效果更明顯，在一項(xiàng)臨床研究中，對(duì)接受γ刀治療的68例患者(其中大多數(shù)為初次治療)進(jìn)行隨訪，時(shí)間為6～52個(gè)月。在隨訪1年、2年的GH水平達(dá)到正常水平的比例為40%、96%，而腫瘤體積縮小52%、87%。Landolt等[16]對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的肢端肥大癥患者分別進(jìn)行г刀和常規(guī)放射治療，并比較其療效，結(jié)果顯示常規(guī)放療組和г刀組使生長(zhǎng)激素(<5 μg/L)和IGF-1水平正常而所需的時(shí)間平均為7.1年和1.4年。

3　藥物治療

除了泌乳素(PRL)分泌腫瘤外，對(duì)于其他垂體腫瘤，手術(shù)是作為一線治療的手段。然而，在肢端肥大癥和庫(kù)欣病(CD)患者中，術(shù)前使用藥物治療的情況正在增加。在大多數(shù)國(guó)家，藥物治療是對(duì)垂體泌乳素瘤的一線治療，并且作為對(duì)其他分泌垂體瘤(持續(xù)性或復(fù)發(fā))的二線治療。對(duì)于那些腫瘤不能切除，身體狀況差或預(yù)測(cè)術(shù)后效果不理想的情況下，藥物治療常作為首選治療方式。盡管目前很少有研究評(píng)價(jià)術(shù)前藥物干預(yù)的益處，但是術(shù)前的藥物治療可改善術(shù)時(shí)臨床癥狀，降低手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)以及增加治愈率等。近些年來(lái)，關(guān)于肢端肥大癥的藥物治療得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，目前常用的治療藥物主要有以下3類: 多巴胺激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素類似物、生長(zhǎng)激素受體拮抗劑。對(duì)于藥物治療的適應(yīng)證可以包括: 拒絕或不適合手術(shù)的患者、侵襲性垂體瘤術(shù)后存在殘留、或者放療后尚未達(dá)到最大效果以及圍術(shù)期的應(yīng)用等。而藥物治療的目的是控制血清GH、IGF-1水平、控制腫瘤體積大小、改善患者臨床癥狀及降低死亡率等。

3.1　多巴胺激動(dòng)劑(DAs)

多巴胺激動(dòng)劑因?yàn)槟芸刂平^大多數(shù)患者的PRL水平，因此在臨床上最先被用于治療垂體PRL腺瘤，多巴胺受體廣泛地分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道中，主要有D1、D2兩種形式，多巴胺激動(dòng)劑一般與D2受體結(jié)合，從而抑制垂體瘤分泌GH。溴隱亭作為非選擇性DA, 是被最早用于治療肢端肥大癥的藥物，需要的劑量很大，但仍很難使患者的GH水平降至正常。新型多巴胺類藥物(卡麥角林、喹高利特)是選擇性D2受體激動(dòng)劑，其半衰期較長(zhǎng)，因而抑制GH分泌的作用較溴隱亭顯著提高, DAs的優(yōu)勢(shì)在于價(jià)格低廉并且可以口服。Sandret等[17]對(duì)已發(fā)表的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總分析，共150例單用卡麥角林(CAB)治療肢端肥大癥的患者，其中48%患者GH降至正常, 34%患者IGF-1降至正常。多巴胺激動(dòng)劑的臨床副作用包括惡心乏力、胃腸道反應(yīng)、睡眠異常、鼻塞、體位性眩暈等，但程度一般較輕。如果從小劑量開(kāi)始給藥并緩慢加量并且隨餐同服，可以減少其副作用發(fā)生。目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于服用大劑量卡麥角林治療帕金森病的患者，心臟瓣膜病變的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。但是目前臨床報(bào)道中未發(fā)現(xiàn)有溴隱亭及卡麥角林治療垂體激素分泌性腺瘤導(dǎo)致的患者心臟瓣膜受損的情況?？傊?，對(duì)于肢端肥大癥患者，多巴胺激動(dòng)劑效果肯定，特別是新型多巴胺類藥物效果會(huì)更更好。此類藥物主要應(yīng)用于同時(shí)分泌GH和PRL的垂體瘤以及治療前IGF-1水平低于750 ng/mL的患者，并且可以口服治療以及價(jià)格便宜。但是目前溴隱亭已經(jīng)基本被新型多巴胺類藥物取代。

3.2　生長(zhǎng)抑素類似物(SSA)

垂體生長(zhǎng)激素的分泌可被下丘腦分泌的生長(zhǎng)抑素抑制，在正常人及肢端肥大癥患者，生長(zhǎng)抑素可以抑制GH、促甲狀腺激素(TSH)、胰腺及胃腸道激素的分泌。生長(zhǎng)抑素(SST)是通過(guò)與靶組織中特異性的膜受體的結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)功效的，而GH腺瘤主要表達(dá)SST亞型2受體和SST亞型5受體(占90%～95%), 其血漿半衰期很短為1～3 min, 并且只能靜脈注射，所以很難在臨床上得以應(yīng)用。于是人們研制出了藥效更長(zhǎng)的生長(zhǎng)抑素類似物，第一代包括奧曲肽LAR和蘭瑞肽(一種緩釋奧曲肽)，它們被認(rèn)為作用相當(dāng)，并且在生長(zhǎng)抑素受體亞型的親和力上僅有細(xì)微區(qū)別，對(duì)于GH和IGF-1分泌正常的50%到60%的患者來(lái)說(shuō)，生長(zhǎng)抑素類似劑是有效的，并且對(duì)于肢端肥大癥造成的頭痛癥狀也可能有效。其副作用包括胃腸癥狀，膽石癥/膽汁淤積，高或者低血糖還有心動(dòng)過(guò)緩。此外, 2014年一項(xiàng)大型、雙盲、對(duì)照的頭對(duì)頭研究表明新一代生長(zhǎng)抑素類似物帕瑞肽與奧曲肽相比具有更好的療效[18]。對(duì)于咽喉管壁增厚或者睡眠呼吸暫停的患者，術(shù)前應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物治療可以降低圍手術(shù)期的患病率。一方面，通過(guò)術(shù)前用藥一部分患者腫瘤體積縮小; 一項(xiàng)包括99例患者的前瞻性研究顯示, 75.5%的患者在應(yīng)用奧曲肽LAR治療一年后，腫瘤體積縮小超過(guò)25%, 僅有2.1%腫瘤體積增加。此研究[19]還表明，治療后血清IGF-1水平是腫瘤縮小的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，IGF-1水平越低，腫瘤縮小越明顯。另一方面，術(shù)前用藥可以改善患者心臟功能、降低血糖、控制血壓等。生長(zhǎng)抑素類似物治療肢端肥大癥的優(yōu)點(diǎn)如下: ① 對(duì)大多數(shù)患者療效肯定; ② 可緩解頭痛，改善患者癥狀和體征; ③ 可縮小多數(shù)腫瘤體積。其缺點(diǎn)包括: ① 價(jià)格相對(duì)貴，并且需要肌肉注射，使用不方便; ② 可促使血糖升高和降低血清胰島素濃度; ③ 胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)多。

3.3　生長(zhǎng)激素受體拮抗劑(GHRA)

目前肢端肥大癥的治療手段多種多樣，但仍有少部分患者癥狀體征未能得到良好的控制。GHRA不同的作用機(jī)制，從而拓展了肢端肥大癥治療的途徑。臨床研究證實(shí), GH受體通常以二聚體形式存在于機(jī)體中。一個(gè)GH分子發(fā)揮生物學(xué)作用是通過(guò)1、2兩個(gè)不同位點(diǎn)與其受體結(jié)合。目前唯一的GHRA(Pegvisomant, 培維索孟)是一種通過(guò)基因合成的GH類似物，通過(guò)阻斷GH受體二聚體形成，進(jìn)而抑制GH在靶組織發(fā)揮作用，其作用主要為抑制GH的活性而非GH分泌。臨床研究認(rèn)為足夠的劑量可以將超過(guò)90%的肢端肥大癥患者的血清IGF-1降至正常范圍之內(nèi)，但是PEG的價(jià)格昂貴，并且由于GHRA不直接作用于GH腺瘤，而是作用于GH受體，因此不能抑制腫瘤生長(zhǎng)。已知的不良反應(yīng)包括頭痛、類似感冒癥狀、紅斑、轉(zhuǎn)氨酶異常和注射部位的脂肪萎縮。因此，臨床上它僅僅作為其他治療方法都無(wú)效的患者的輔助治療方法，包括那些對(duì)SSAs反應(yīng)不佳或不能耐受, SSAs導(dǎo)致糖尿病加重或需要多種藥物治療的患者。

3.4　聯(lián)合用藥

由于單類藥物治療的局限性，近些年聯(lián)合藥物治療有了新進(jìn)展。上述三類藥物作用機(jī)制不同，由于單藥治療的局限性不能達(dá)到滿意效果時(shí)，可以將2類或以上的藥物聯(lián)合應(yīng)用，從而在生化控制、臨床控制以及腫瘤大小控制等方面取得更好的預(yù)期效果，或者取得更高的治療效益/成本比。聯(lián)合用藥方案主要有: SSA+PEG方案、SSA+CAB方案、PEG + CAB 方案等，都取得了良好的治療預(yù)期效果。

4　總　結(jié)

隨著診治技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及多學(xué)科協(xié)作的更加密切，相信生長(zhǎng)激素瘤的常用治療手段能夠進(jìn)一步提高內(nèi)分泌緩解率，縮短內(nèi)分泌緩解所需時(shí)間并減少并發(fā)癥的產(chǎn)生[20-24]。垂體生長(zhǎng)激素腫瘤的管理是多學(xué)科的，手術(shù)仍被認(rèn)為是大多數(shù)肢端肥大癥患者的首選治療，但是藥物治療發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。醫(yī)學(xué)/藥理學(xué)治療在控制激素產(chǎn)生的垂體腺瘤中扮演著重要的角色，特別是對(duì)于那些不適合手術(shù)、拒絕手術(shù)以及術(shù)后復(fù)發(fā)的肢端肥大癥患者[25-26]。對(duì)于藥物治療不能耐受，并且腫瘤為侵襲性或殘留腫瘤體積較大患者中，放射治療可以作為一種優(yōu)先的方案。近年來(lái)，肢端肥大癥的治療模式及策略也逐漸在變化，治療的目標(biāo)是盡可能達(dá)到臨床及生化治愈，因?yàn)榧膊〉念A(yù)后與其生化指標(biāo)是否正常密切相關(guān)[27-28]。近些年來(lái)新的藥物治療方向是聯(lián)合用藥，但是這種聯(lián)合治療對(duì)于GH和IGF-1在靶組織中的作用以及對(duì)肢端肥大癥患者的患病率和總體病死率的影響仍有待深入的研究?？傊R床上應(yīng)采取個(gè)體化的治療方案，同時(shí)要考慮到經(jīng)濟(jì)和后期的長(zhǎng)期效應(yīng)，并且能夠?yàn)榛颊摺⒓彝ヒ约吧鐣?huì)所接受。使患者最穩(wěn)定有效的得到生化控制、癥狀控制、最大程度的改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)預(yù)期壽命。

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