陳輝，吳艷君

隱匿性高血壓（masked hypertension，MH）是一種特殊類型高血壓，主要表現(xiàn)為診室測量血壓正常，而家庭自測或動態(tài)監(jiān)測血壓升高，由于其與白大衣高血壓表現(xiàn)相反，因此這一現(xiàn)象最初被描述為反白大衣高血壓，直到2002年P(guān)ICKERING等［1］才將這一現(xiàn)象定義為MH。MH發(fā)病隱匿，多無明顯臨床癥狀，故常被患者及醫(yī)生忽視；但MH對心、腦、腎等靶器官的危害與持續(xù)性高血壓相比并無明顯差異。因此，提高MH診斷率并采取有效干預(yù)對改善MH患者預(yù)后具有重要意義。本文主要綜述了MH的發(fā)病機制、靶器官損傷及管理的研究進展，旨在提高臨床醫(yī)生對MH的認(rèn)識。

1 流行病學(xué)

JARDIM等［2］研究結(jié)果顯示，巴西青少年MH發(fā)病率為2.2%。SMIRNOVA等［3］對俄羅斯477名大型企業(yè)雇員進行調(diào)查，結(jié)果顯示MH發(fā)病率為10.8%。ALWAN等［4］基于瑞士人口的調(diào)查結(jié)果顯示，MH發(fā)病率為15.8%。AL-HASHMI等［5］對蘇丹三級醫(yī)院普通門診患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM），結(jié)果顯示6%的未經(jīng)治療的患者存在MH，8.5%的正在使用降壓藥物治療的患者存在隱匿性未控制的高血壓（masked uncontrolled hypertension，MUCH）。美國一項針對21歲以上成年人的調(diào)查結(jié)果顯示，MH發(fā)病率為12.3%，并據(jù)此推算約1 710萬美國人患有MH［6］。一項針對非裔美國人群的調(diào)查結(jié)果顯示，MH患病率為45.2%，提示非裔美國人MH患病率較高［7］。ARTEMIS研究［8］是一項聯(lián)合五大洲多個國家和地區(qū)進行的橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示MH發(fā)病率不僅存在國家、民族差異，且存在個體差異，老年人、男性、肥胖者、有糖尿病或其他心血管疾病者MH發(fā)病率較高。上述研究表明，MH發(fā)病率較高，應(yīng)引起臨床重視。

2 發(fā)病機制

MH的發(fā)病機制目前尚未完全明確，研究認(rèn)為其主要與自主神經(jīng)功能損傷、心臟舒張功能減退、氧化應(yīng)激及精神心理因素等有關(guān)。

2.1 自主神經(jīng)功能損傷 YUE等［9］研究結(jié)果顯示，MH患者平均正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、每5 min正常RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值（SDNN Index）、相鄰RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的均方根（RMSSD）、高頻功率（HF）等心率變異性指標(biāo)均降低，提示MH患者存在心臟自主神經(jīng)功能損傷。SONG等［10］研究發(fā)現(xiàn)，MH患者心率震蕩（HRT）明顯降低，提示自主神經(jīng)功能損傷可能參與MH的發(fā)病。AGARWAL等［11］通過觀察伴有慢性腎臟?。–KD）的MUCH患者運動后7 min內(nèi)血壓情況發(fā)現(xiàn)，其多存在運動終止后持續(xù)血管收縮及收縮壓恢復(fù)延遲情況，提示交感神經(jīng)功能損傷與MUCH的發(fā)病有關(guān)。

2.2 心臟舒張功能減退 TRACHSEL等［12］對87名中年長跑運動員進行調(diào)查，結(jié)果顯示MH與心臟舒張功能下降及左心室質(zhì)量/容積比增加有關(guān)，而與左心室收縮功能、心房重塑無關(guān)，提示心臟舒張功能減退可能參與MH的發(fā)病。AUNG等［13］采用二維斑點追蹤超聲心動圖檢測98名有運動性高血壓反應(yīng)者左心房應(yīng)變率參數(shù)，結(jié)果顯示MH者收縮期總縱向左房張力（GLAs-res）、舒張晚期總縱向左房張力（GLAs-pump）低于非MH者，提示左心房張力損傷可能與MH的發(fā)病有關(guān)。

2.3 氧化應(yīng)激 ATES等［14］研究結(jié)果顯示，MH患者伴有巰基氧化所致動態(tài)硫醇/二硫化物穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎蚧镄问?，推測氧化應(yīng)激可能參與了MH的發(fā)病。INAN等［15］研究結(jié)果顯示，MH患者非對稱性二甲基精氨酸水平及氧化應(yīng)激指數(shù)明顯升高，推測氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管彈性下降及內(nèi)皮功能紊亂可能是MH的發(fā)病機制之一。

2.4 精神心理因素 近年來，精神心理因素在MH發(fā)病機制中的作用被越來越多的研究證實。TERRACCIANO等［16］通過對意大利撒丁島2 838名社區(qū)成年人隨訪7年發(fā)現(xiàn)，自覺性缺失者易發(fā)生MH，提示人格特征與MH有關(guān)。BOUCHER等［17］對2 369名白領(lǐng)工人進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有努力-獎勵失衡（ERI）模式的不良心理狀態(tài)者MH發(fā)病率較高，提示心理因素對MH的發(fā)病具有重要影響。近期G-MASH-cog研究［18］對120名老年醫(yī)學(xué)門診患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與正常血壓者相比，MH患者簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分、快速輕度認(rèn)知障礙試驗（QMCI）評分及分類流暢性試驗評分均降低，提示認(rèn)知功能下降可能參與MH的發(fā)病。

3 危險因素

SO等［19］對1 385名香港學(xué)生進行調(diào)查，結(jié)果顯示腰圍及體質(zhì)指數(shù)是兒童和青少年MH的獨立危險因素。近期土耳其一項納入251名無明顯高血壓的門診患者的研究結(jié)果顯示，肥胖者MH患病率高于體質(zhì)指數(shù)正常者（30.9%比5.7%，P＜0.001），提示肥胖可能是MH的危險因素［20］。CALISKAN等［21］通過比較114例未接受治療的MH患者及38例健康對照者血清尿酸水平發(fā)現(xiàn)，MH患者血清尿酸水平高于健康對照者〔（5.14±1.42） mg/dl比（4.84±1.45）mg/dl，P=0.01〕，提示血清尿酸水平可能是MH的危險因素。GIJóN-CONDE等［22］對西班牙60歲以上社區(qū)居民進行橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示MH患者血壓晝夜節(jié)律曲線中夜間血壓下降段曲線變鈍，提示血壓節(jié)律改變可能與MH的發(fā)病有關(guān)。上述研究表明，腰圍、體質(zhì)指數(shù)、血清尿酸水平、血壓節(jié)律改變可能是MH的危險因素，因此但上述研究多為病例對照研究或橫斷面研究，且樣本量較小，MH的危險因素仍需更多大樣本量、前瞻性研究進一步確定。

4 靶器官損傷

大量研究發(fā)現(xiàn)，MH發(fā)展成為持續(xù)性高血壓之前就已經(jīng)對心、腦、腎、血管等靶器官造成了損傷［23-34］。

4.1 心臟損傷 BRITOV等［23］通過對一家大型企業(yè)2 86名員工進行橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示，MH患者較血壓正常者更易出現(xiàn)左心室肥厚和舒張功能障礙。TADIC等［24］采用二維超聲心動圖傳統(tǒng)應(yīng)變及多層應(yīng)變評估方法分析185名未經(jīng)治療的MH患者左心室結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示MH患者左心室結(jié)構(gòu)異常。YAM等［25］對144名香港華人青少年MH患者進行為期4年隨訪研究，結(jié)果顯示，香港華人青少年MH患者左心室質(zhì)量指數(shù)較血壓正常者明顯升高，提示香港華人青少年MH患者已開始出現(xiàn)左心室異常。PREDICT研究［26］是一項包含774名20～30歲年輕人的橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示，與正常血壓者相比，MH患者發(fā)生左心室質(zhì)量指數(shù)增加的風(fēng)險更高（OR=1.67，P=0.031），進一步行線性回歸分析并校正多個變量后左心室質(zhì)量指數(shù)與MH發(fā)生率呈正相關(guān)。

4.2 腦損傷 SATOH等［27］對日本平均年齡為（60.6±10.8）歲的1 464名參與者進行隨訪研究，結(jié)果顯示，MH患者卒中風(fēng)險較高〔OR=2.08，95%CI（1.37，3.16）〕，與持續(xù)性高血壓患者相近。FUJIWARA等［28］對日本71家醫(yī)療機構(gòu)共4 261名門診患者進行調(diào)查，結(jié)果顯示，MH患者卒中風(fēng)險明顯升高〔OR=2.77，95%CI（1.20，6.37）〕，提示MH患者有較高的卒中發(fā)生風(fēng)險，應(yīng)引起臨床重視。

4.3 腎損傷 HISAYAMA研究［29］對日本2 974名40歲以上社區(qū)居住進行橫斷面調(diào)查，結(jié)果顯示，與血壓正常者相比，MH患者蛋白尿發(fā)生率明顯增加，推測MH可能導(dǎo)致腎損傷。KAMOGAWA-HBP研究［30］對712名2型糖尿病患者進行前瞻性隊列研究，結(jié)果顯示，MH促進白蛋白尿進展速度與持續(xù)性高血壓相當(dāng)甚至更高，提示MH具有明顯的致腎損傷作用。近期TIRYAKI等［31］研究顯示，MH患者尿液血管緊張素原（UAGT）水平明顯升高，推測MH患者出現(xiàn)蛋白尿可能與UAGT過量產(chǎn)生有關(guān)。

4.4 血管損傷 達拉斯心臟研究對3 027名受試者隨訪9年發(fā)現(xiàn)，MH與主動脈搏動波速獨立相關(guān)，提示MH可能導(dǎo)致主動脈僵硬度增加［32］。MANIOS等［33］研究結(jié)果顯示，MH患者收縮期MH隱匿效應(yīng)值（診室外白天收縮壓與診室收縮壓的差值）與頸總動脈內(nèi)膜中層厚度（CCA-IMT）獨立相關(guān)〔β=-0.034，95%CI（-0.066，-0.003），P=0.034〕。 近期紀(jì)田田等［34］研究結(jié)果顯示，以正常血壓為參照，校正混雜因素后，MH是肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能（FMD）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1及頸股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（cfPWV）的獨立影響因素（P＜0.01），提示MH是血管彈性下降及內(nèi)皮功能紊亂的危險因素。

5 預(yù)后

杰克遜心臟研究以非裔美國黑人為研究對象進行的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，MH患者及非MH者每千人年心血管事件發(fā)生率分別為 13.5〔95%CI（9.9，18.4）〕、3.9〔95%CI（2.2，7.1）〕，提示MH患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險較高［35］。近期一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，MH患者心血管事件發(fā)生率和全因死亡率雖低于持續(xù)性高血壓患者，但明顯高于血壓正常和白大衣高血壓者，提示MH會增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險及全因死亡風(fēng)險［36］。

6 管理

近年來隨著對MH的研究增多，其危害越來越明確，而如何有效管理MH顯得日益重要，尤其是MH的篩查、診斷及治療。

6.1 MH的篩查 疾病篩查是一種采用簡單方法發(fā)現(xiàn)懷疑有疾病人群的重要手段，是進一步明確診斷及決定早期治療的重要基礎(chǔ)。BOOTH等［37］將臨床血壓（CBP）指數(shù)作為MH篩查指標(biāo)（CBP指數(shù)=收縮壓+1.3×臨床舒張壓）并對一個外部驗證隊列（n=675）中CBP指數(shù)＞190 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、CBP 指數(shù) ＞217 mm Hg 及高血壓前期患者進行MH篩查，結(jié)果顯示其診斷MH的靈敏度分別為98.5%、71.5%、82.5%，提示CBP指數(shù)對MH具有一定篩查價值。有學(xué)者認(rèn)為可將心血管危險因素作為篩查MH的條件，如SK?RN等［38］將腰圍、臀圍、血糖、血脂指標(biāo)、缺乏體力活動、工作壓力、吸煙、飲酒、心血管家族史等指標(biāo)進行詳細、高度標(biāo)準(zhǔn)化，然后對挪威100名強制服兵役者進行長達17.4年的隨訪，結(jié)果顯示篩選出的高血壓患者隨訪期間MH發(fā)生風(fēng)險明顯增加〔OR=4.8，95%CI（1.7，13.5），P=0.003〕。上述兩種MH篩查方法各有優(yōu)點及局限性，目前尚缺乏公認(rèn)的最佳篩查方法［39］，還需進一步探索。

6.2 MH的診斷 MH具有診室血壓正常、不易被識別的“隱匿”特性，故準(zhǔn)確診斷MH是有效管理MH的關(guān)鍵。目前，臨床常依據(jù)ABPM或家庭自測血壓診斷MH，其中ABPM重復(fù)性較高并包含具有重要預(yù)后提示信息的夜間血壓，故被認(rèn)為是MH的首選診斷方法［40］；但ABPM使用繁瑣、費用高，且老年患者出行不便，故其臨床應(yīng)用受到一定限制。家庭自測血壓相對便宜，使用方便，可作為ABPM的一個很好的補充。NIIRANEN等［41］研究表明，連續(xù)7 d家庭自測血壓能有效診斷包括MH在內(nèi)的各種高血壓亞型。KANG等［42］研究結(jié)果顯示，家庭自測血壓診斷MH的靈敏度（47%比74%）、陽性預(yù)測值（41%比82%）低于ABPM，但特異度（86%比94%）、陰性預(yù)測值（80%比94%）高于ABPM，且二者診斷符合率（82%比85%）和Kappa值（0.41比0.66）相近。

6.3 MH的治療 目前，有關(guān)MH治療的研究報道較少。國際上僅有歐洲心臟病學(xué)會（ESH）/歐洲高血壓學(xué)會（ESC）發(fā)布的《2013 ESH/ESC動脈高壓管理指南》［43］提及MH的治療，該指南建議首先由患者自測血壓初步評估，如血壓達到高血壓臨界值則再到醫(yī)療機構(gòu)進行ABPM以明確MH診斷，之后主要通過改善生活方式治療MH，效果不佳者可考慮藥物治療；但該指南指出由于證據(jù)不足（證據(jù)等級C級），因該治療方案僅作為Ⅱa類推薦。之后FILIPOVSKY［44］提出一種治療策略，即明確MH診斷后需評估其他心血管危險因素，對低風(fēng)險者僅啟動非藥物治療并密切隨訪，對有其他心血管危險因素和/或靶器官損傷者則應(yīng)考慮藥物治療，但筆者認(rèn)為這種治療策略僅屬于經(jīng)驗性治療方法，尚缺乏研究證據(jù)支持。

改變生活方式可能是治療MH的首要方法。BROMFIELD等［45］研究認(rèn)為，美國心臟協(xié)會提出的心血管健康衡量要素“生命的簡單7”（包括BMI、體力活動、飲食、吸煙、血壓、膽固醇和血糖）均與MH密切相關(guān)，故可通過改善心血管健康衡量要素“生命的簡單7”中的7個要素以降低MH發(fā)生風(fēng)險，而通過改變生活方式仍不能有效改善的MH患者，則需要考慮藥物治療。目前有兩項研究發(fā)現(xiàn)，奧美沙坦治療MH的效果較好：HONEST研究結(jié)果顯示，奧美沙坦能有效且不會過度降低MH患者家庭自測血壓，特別是家庭自測晨間血壓［46］；KUSHIRO等［47］研究結(jié)果顯示，奧美沙坦能較好地將MH患者診室外血壓降至目標(biāo)值，且治療期間血壓過度下降等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，適合治療老年MH患者。

7 小結(jié)與展望

MH是一種診室外血壓升高、診室內(nèi)血壓正常的血壓異常類型，其廣泛存在于普通人群中，已成為重大的公共衛(wèi)生問題之一。MH存在“隱匿”特性，故易被患者及醫(yī)生忽視，但其靶器官損傷風(fēng)險及心血管事件發(fā)生風(fēng)險較高，故應(yīng)加強MH高危人群篩查，準(zhǔn)確診斷并及時治療，以最大限度地降低MH的危害性；但目前MH發(fā)病機制尚不十分清楚，其篩查方法尚未統(tǒng)一，其治療策略尚屬于經(jīng)驗性治療方法，仍需要進一步研究探索。