丁成志，邵 強(qiáng)，趙 寧，江 榕，劉 芬，錢克儉，詹以安

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南昌 330006)

機(jī)體嚴(yán)重感染后的炎癥反應(yīng)失控可導(dǎo)致膿毒癥，肺是膿毒癥最易受累的器官，表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，臨床治療以機(jī)械通氣為主。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛是治療膿毒癥機(jī)械通氣患者的基本措施。右美托咪定是一種新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，能通過(guò)抑制炎癥因子釋放改善危重患者預(yù)后[1-4]，但具體機(jī)制不詳。據(jù)報(bào)道[5-6]右美托咪定能誘導(dǎo)乙酰膽堿的釋放，推則右美托咪定可能通過(guò)膽堿能抗炎通路影響炎癥因子釋放。本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，以膿毒癥機(jī)械通氣患者為研究對(duì)象，分別采用右美托咪定和咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜治療，檢測(cè)其對(duì)炎癥的影響，并觀察其對(duì)呼吸機(jī)使用時(shí)間及患者預(yù)后的影響。旨在為膿毒癥機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜藥物的臨床選擇提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017年1—12月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥患者44例，年齡18～70歲，男27例，女17例；均符合文獻(xiàn)[7]膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且預(yù)期接受有創(chuàng)機(jī)械通氣>48 h。排除嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(急性腦卒中、未控制的癲癇、嚴(yán)重癡呆)，肝臟疾病( Child-Pugh B、C級(jí) )，急性心肌梗死，Ⅱ/Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心率低于50次·min-1，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，臨床需要深度鎮(zhèn)靜，重度ARDS，免疫抑制，苯二氮卓類或者阿片類藥物依賴患者及吸毒、嗜酒、懷孕、哺乳、嚴(yán)重聽(tīng)力障礙患者。

將44例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組22例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

表1 2組一般資料比較

1.2 研究方法

2組均常規(guī)給予舒芬太尼持續(xù)泵入鎮(zhèn)痛治療，維持CPOT<3分。觀察組給予鹽酸右美托咪定注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：200 μg：2 mL)0.15 μg·kg-1·mL-1鎮(zhèn)靜；對(duì)照組給予咪達(dá)唑侖注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mg：2 mL)0.02 mg·kg-1·mL-1鎮(zhèn)靜。2組均采用微量泵靜脈給藥，起始速度均自1 mL·h-1開(kāi)始，將RASS評(píng)分滴定至-2～0分，最大給藥速度不超過(guò)5 mL·h-1。當(dāng)鎮(zhèn)靜藥物已達(dá)到給藥上限(5 mL·h-1)，且已充分鎮(zhèn)痛的情況下，受試者仍有狂躁等表現(xiàn)時(shí)，可給予異丙酚25～50 mg靜脈推注進(jìn)行鎮(zhèn)靜補(bǔ)救治療。

鎮(zhèn)靜藥物濃度由臨床藥師根據(jù)患者體質(zhì)量配制；臨床醫(yī)師負(fù)責(zé)患者綜合治療。觀察者不清楚具體的鎮(zhèn)靜藥物的種類，僅負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)鎮(zhèn)靜藥物的給藥速度、追加鎮(zhèn)痛藥物劑量、補(bǔ)救鎮(zhèn)靜藥物的劑量、實(shí)施鎮(zhèn)靜評(píng)分、記錄觀察指標(biāo)、采集血樣標(biāo)本。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察終點(diǎn)為使用鎮(zhèn)靜藥物后28 d或者患者死亡。比較2組鎮(zhèn)靜藥物使用前及使用后48 h血清TNF-α和IL-6水平，觀察2組鎮(zhèn)靜藥物使用后28 d內(nèi)患者呼吸機(jī)使用情況與死亡情況。血清TNF-α和IL-6水平檢測(cè)：抽取靜脈血5 mL，按照ELISA試劑盒使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)；TNF-α和IL-6定量酶聯(lián)檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海明睿生物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 呼吸機(jī)使用情況與病死率比較

觀察組呼吸機(jī)使用率較對(duì)照組顯著減少(P<0.05)，見(jiàn)圖1。2組觀察期內(nèi)均死亡2例，2組病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

t/d圖1 2組呼吸機(jī)使用情況比較

2.2 鎮(zhèn)靜藥物使用前后血清TNF-α和IL-6水平比較

2組鎮(zhèn)靜藥物使用前血清TNF-α和IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組鎮(zhèn)靜藥物使用后48 h血清TNF-α和IL-6水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)圖2—3。

*P<0.05與對(duì)照組比較。圖2 2組血清TNF-α水平比較

*P<0.05與對(duì)照組比較。圖3 2組血清IL-6水平比較

3 討論

右美托咪定是目前臨床較理想的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，它是一種新型高選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過(guò)作用于藍(lán)斑核內(nèi)和脊髓后角α2-受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，對(duì)呼吸功能無(wú)抑制作用且保持患者的易喚醒狀態(tài)。因此，在2013年美國(guó)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和譫妄治療指南[8]和2018版中國(guó)成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南[9]中，右美托咪定被推薦為一線用藥。咪達(dá)唑侖屬于苯二氮卓類藥物，現(xiàn)仍然作為目前鎮(zhèn)靜治療的基本藥物[9]。因此本研究選擇使用咪達(dá)唑侖作為對(duì)照具有很強(qiáng)的臨床實(shí)際意義。本研究結(jié)果顯示，相較于咪達(dá)唑侖，右美托咪定能夠減少患者呼吸機(jī)的使用，并且抑制炎癥的表達(dá)，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道[3-4,10]相似。2組觀察期內(nèi)均死亡2例，2組病死率

比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮到本研究入選標(biāo)準(zhǔn)排除了很多危重情況，且入選人數(shù)有限，所以參考意義不大。

綜上所述，右美托咪定可能通過(guò)膽堿能抗炎通路抑制膿毒癥患者炎癥的表達(dá)，從而達(dá)到一些臨床情況的改善。因此在臨床不需要深度鎮(zhèn)靜的膿毒癥機(jī)械通氣患者，從抑制炎癥的角度，右美托咪定有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。