鄧子翔，陳雪，牛云飛

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433)

異位骨化是軟組織或關(guān)節(jié)中正常骨骼外病理性新生骨的形成。異位骨化易在兩種人群中發(fā)生：嚴(yán)重創(chuàng)傷患者及骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信號(hào)通路基因突變者。肘關(guān)節(jié)周圍是異位骨化的高發(fā)部位之一，好發(fā)于關(guān)節(jié)后外側(cè)，鄰近側(cè)副韌帶或?qū)⑵浒@。有些患者即使肘關(guān)節(jié)最初未受損，也可能發(fā)生異位骨化[1]，出現(xiàn)局部疼痛和不適，運(yùn)動(dòng)范圍縮小，影響功能。顱腦損傷后的持續(xù)鎮(zhèn)靜導(dǎo)致的認(rèn)知衰退進(jìn)一步危害患者的成功恢復(fù)[2]。本文對(duì)肘關(guān)節(jié)異位骨化發(fā)病因素及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)及發(fā)病因素

1975年，Chalmers等[3]提出了異位骨化形成必需具備的三個(gè)條件：成骨的前體細(xì)胞、成骨誘導(dǎo)物、成骨的組織環(huán)境。Kaplan等[4]提出了影響異位骨化形成的一些因素，包括初始刺激因素、損傷信號(hào)的傳出、未定向分化的間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)以及合適的局部組織環(huán)境，認(rèn)為異位骨化的發(fā)生與原本應(yīng)定向分化為肌細(xì)胞或脂肪細(xì)胞等的MSCs改變分化方向有關(guān)，這些改變可能是由于體內(nèi)對(duì)其調(diào)控蛋白和信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活或抑制。目前已明確BMP-Smad通路是成骨細(xì)胞定向分化所必需的，其中Smad1、Smad5是成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵信號(hào)分子。Aoki等[5]研究表明BMP激活的激酶使Smad1、Smad5、Smad8磷酸化，磷酸化的Smad在細(xì)胞核內(nèi)與Smad4形成異二聚體復(fù)合物，在其他共活化因子的協(xié)調(diào)下激活靶基因表達(dá)產(chǎn)物。另一些調(diào)控基因如Cbfα1/Runx2等也相繼被發(fā)現(xiàn)，也是研究熱點(diǎn)之一。細(xì)胞中miRNA是目前的熱門研究方向，部分miRNA可產(chǎn)生抑制成骨分化作用，如miRNA-135可直接抑制Smad5表達(dá)，miRNA-26a可以直接抑制Smad信號(hào)。雖然對(duì)細(xì)胞因子、信號(hào)通路以及相關(guān)miRNA都有了更多的認(rèn)識(shí)，但異位骨化的發(fā)病機(jī)制仍未明確，應(yīng)更多從細(xì)胞分子的水平去了解異位骨化的過(guò)程。嚴(yán)重創(chuàng)傷，包括骨骼肌損傷、顱腦損傷、脊髓損傷、燒傷的患者發(fā)生異位骨化的風(fēng)險(xiǎn)更大，可能與患者傷后機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子等影響了MSCs的正常分化有關(guān)。

患者肘關(guān)節(jié)受傷后保持固定或直接損傷造成的僵硬給此部位異位骨化的診斷帶來(lái)了困難，其中受傷超過(guò)1周后手術(shù)，或延遲超過(guò)2周后固定有很大風(fēng)險(xiǎn)形成異位骨化，約7%患者(55/786)發(fā)生異位骨化[6]。Hong等[7]對(duì)肘關(guān)節(jié)骨折患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，21%(26/124)的異位骨化與骨折在臨床上有相關(guān)性，肘關(guān)節(jié)單純脫位并發(fā)異位骨化發(fā)生率為3%，當(dāng)合并有骨折時(shí)發(fā)生率可達(dá)15%～20%。一項(xiàng)對(duì)239例患者的分析認(rèn)為異位骨化的總體發(fā)病率在8.6%，肱骨遠(yuǎn)端骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后的異位骨化發(fā)病率報(bào)道在0～21%之間，而肘關(guān)節(jié)脫位或骨折行切開復(fù)位內(nèi)固定后異位骨化發(fā)病率達(dá)5.5%～18.8%[8]。

異位骨化也發(fā)生在下肢多發(fā)性創(chuàng)傷的患者，包括軍人所受的爆炸傷。Potter等[9]關(guān)于傷后截肢部隊(duì)人員的研究發(fā)現(xiàn)213處殘端有60%發(fā)生異位骨化。同團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究表明腦損傷與異位骨化有關(guān)，超過(guò)20%脊髓損傷的患者發(fā)生異位骨化[10]。逐漸嚴(yán)重的組織炎癥、局部痙攣及持續(xù)的非固定狀態(tài)都能使這些患者有高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，目前各種潛伏期及臨床期研究正在調(diào)查如何控制這些創(chuàng)傷后遺癥來(lái)減少或消除異位骨化。

此外，嚴(yán)重?zé)齻幕颊咭装l(fā)生異位骨化。Levi等[11]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)近三千名燒傷患者中有6%發(fā)生異位骨化，其中含18～64歲全身皮膚燒傷總面積20%及以上者，65歲及以上全身燒傷面積10%及以上者，或是有面部、頸部，手、腳有燒傷的患者[12]。全身燒傷面積多達(dá)30%及以上的患者發(fā)展異位骨化的可能性較大，上肢嚴(yán)重?zé)齻枰财さ幕颊呋籍愇还腔母怕蕩缀跆岣?00倍。根據(jù)報(bào)道，燒傷患者中有0.1%～3.3%的人會(huì)發(fā)生肘關(guān)節(jié)的異位骨化[12]。Veltman等[13]關(guān)于切除肘關(guān)節(jié)異位骨化的綜合性報(bào)道中，626例有28%(174例)是由于燒傷，55%(343例)是由于創(chuàng)傷，17%(109例)是由于腦損傷。對(duì)燒傷患者的研究表明，肘關(guān)節(jié)是最普遍發(fā)生異位骨化的關(guān)節(jié)，其大約在初次受傷后的3個(gè)月內(nèi)形成[1]。

除此之外，選擇性或全麻骨科手術(shù)的患者也有異位骨化的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)者。最新的數(shù)據(jù)表明，接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者發(fā)生異位骨化的概率在26%～58%[14]。

2 肘關(guān)節(jié)異位骨化的分類與分期

肘關(guān)節(jié)異位骨化根據(jù)成因可分為獲得性異位骨化、原發(fā)性異位骨化及其他原因?qū)е碌漠愇还腔?。獲得性異位骨化又可分為創(chuàng)傷后異位骨化、神經(jīng)源性異位骨化。創(chuàng)傷后異位骨化與骨折、脫位、人工關(guān)節(jié)置換、肌肉或軟組織損傷有關(guān)；神經(jīng)源性異位骨化則與顱腦損傷、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及腦部腫瘤有關(guān)。原發(fā)性異位骨化即為遺傳相關(guān)性的異位骨化，如進(jìn)行性骨化性肌炎。其他原因如燒傷、血友病、脊髓灰質(zhì)炎等亦可導(dǎo)致異位骨化。

1998年Ilahi等[15]提出一種肘關(guān)節(jié)周圍異位骨化的分型，以側(cè)位片上病變邊緣與肘關(guān)節(jié)中心連線的夾角為判斷標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)<30°；2級(jí)30°～60°；3級(jí)>60°但無(wú)骨橋形成；4級(jí)肱骨與尺骨間形成骨橋。

肘關(guān)節(jié)異位骨化可分為反應(yīng)期、活躍期和骨化期。反應(yīng)期肘關(guān)節(jié)局部有軟組織腫塊、發(fā)熱伴有疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，X線下可見(jiàn)軟組織有不規(guī)則棉絮狀或關(guān)節(jié)周圍有云霧狀的鈣化陰影。活躍期肘關(guān)節(jié)局部皮溫高、壓痛、質(zhì)硬腫塊，局部腫塊因逐漸骨化較前增大明顯，肌肉僵硬萎縮，關(guān)節(jié)疼痛不明顯，關(guān)節(jié)功能活動(dòng)障礙，X線攝片示腫物周圍花邊狀新骨大量生成，界限清楚。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后，腫物停止發(fā)展并有所縮小而形成較為致密的骨化性團(tuán)塊。骨化期局部無(wú)疼痛，肌肉僵硬萎縮嚴(yán)重，關(guān)節(jié)強(qiáng)直在某一體位或僅有輕微的活動(dòng)度。X線片示殼性骨性軟骨，骨化范圍局限，骨化明顯致密。

3 預(yù)防措施

異位骨化高?；颊忒煼òA(yù)防和手術(shù)切除。由于創(chuàng)傷后患異位骨化的不確定性，以及預(yù)防性治療的潛在性不良反應(yīng)，異位骨化的預(yù)防性治療并非創(chuàng)傷患者的標(biāo)準(zhǔn)治療過(guò)程。

非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)被發(fā)現(xiàn)對(duì)于異位骨化的預(yù)防和防止再?gòu)?fù)發(fā)都很有效[16]。NSAIDs可以通過(guò)減少炎癥預(yù)防異位骨化同時(shí)減少BMP通路的信號(hào)。最新的研究認(rèn)為炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞成分，包括巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，可以通過(guò)其BMP配體的產(chǎn)物及分泌物誘導(dǎo)成骨分化。臨床研究表明NSAIDs可減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后異位骨化[17]。在一項(xiàng)對(duì)接受創(chuàng)傷致異位骨化切除術(shù)后的152例患者的回顧性研究中，30.7%(23/75)未治療者及10%(8/77)接受塞來(lái)昔布治療者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，這些發(fā)現(xiàn)支持了57%未接受治療者及26%接受塞來(lái)昔布治療者在傷后9個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)[18]，研究中建議的治療方案是術(shù)后每日200 mg塞來(lái)昔布并持續(xù)28 d[19]。然而，使用NSAIDs有不良反應(yīng)，增加了有嚴(yán)重的骨骼肌和神經(jīng)損傷患者胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，使用質(zhì)子泵拮抗劑可以減少胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，骨骼肌損傷通常伴隨骨損傷，然而NSAIDs及選擇性環(huán)氧化酶-2(cyclo-oxygen-ase-2，COX-2)拮抗劑有減緩患者及動(dòng)物模型的骨折愈合的作用[20]。這種減緩作用的機(jī)理仍不清楚，可能與它對(duì)異位骨化的作用相似：減少炎癥和BMP通路信號(hào)。在異位骨化的預(yù)防與治療上NSAIDs相比于放療更劃算，且未產(chǎn)生較差的結(jié)果[21]。

放療也是一項(xiàng)廣泛研究的預(yù)防措施，并且可以在術(shù)前或術(shù)后實(shí)施。對(duì)于上肢異位骨化，放療對(duì)減少初次切除后異位骨化的復(fù)發(fā)很有效[12]。目前傾向于采用24h內(nèi)單劑量6Gy照射來(lái)預(yù)防異位骨化發(fā)生。Maender等[12]研究發(fā)現(xiàn)，11個(gè)燒傷后肘關(guān)節(jié)異位骨化，接受切除并在24h內(nèi)接受放療的患者，僅1例復(fù)發(fā)并無(wú)傷口愈合并發(fā)癥。Mishra等[22]研究報(bào)道稱初次異位骨化切除術(shù)后48h內(nèi)接受放療復(fù)發(fā)率為10%(n=19)。另一項(xiàng)研究稱切除異位骨化接受放療后2%患者會(huì)復(fù)發(fā)；另一組患者數(shù)據(jù)顯示8%(3/36)患者接受肘關(guān)節(jié)異位骨化切除術(shù)前放療后復(fù)發(fā)[23]。這些發(fā)現(xiàn)顯示放療在圍手術(shù)期有良好的耐受性，接受放療術(shù)后復(fù)發(fā)概率約為10%。

除此之外，二磷酸鹽也被研究用來(lái)預(yù)防異位骨化。最初的雙盲試驗(yàn)顯示依替膦酸鈉治療可顯著減少創(chuàng)傷后異位骨化[24]。一項(xiàng)回顧性評(píng)估發(fā)現(xiàn)，接受依替膦酸鈉治療的燒傷患者相比于未接受治療者異位骨化發(fā)生率更低[25]。另一項(xiàng)報(bào)告中，接受雙膦酸鹽帕米膦酸二鈉靜脈注射的患者(n=5)均未復(fù)發(fā)異位骨化[26]。

4 治療方法

4.1 手術(shù)治療 一般認(rèn)為，手術(shù)切除需要在異位骨化成熟后進(jìn)行，脊髓損傷者在異位骨化發(fā)生12個(gè)月后進(jìn)行，腦外傷者在異位骨化發(fā)生18個(gè)月后進(jìn)行。Salazar等[27]研究顯示，手術(shù)治療肘關(guān)節(jié)異位骨化可顯著改善患者肘關(guān)節(jié)活動(dòng)度，但伴有高血壓或肥胖患者改善情況明顯差于不伴這些因素的患者；同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，如異位骨化復(fù)發(fā)、神經(jīng)損傷、術(shù)后感染及關(guān)節(jié)不穩(wěn)等，發(fā)生率為17%。異位骨化一旦發(fā)生，手術(shù)切除往往留有不同程度的后遺癥，如疼痛及關(guān)節(jié)攣縮等。除此之外，即使手術(shù)成功，患者也可能因手術(shù)產(chǎn)生的局部炎癥導(dǎo)致異位骨化復(fù)發(fā)。

4.2 藥物治療 NSAIDs是目前公認(rèn)治療異位骨化的藥物，其治療機(jī)制與預(yù)防機(jī)制相似。NSAIDs通過(guò)抑制COX抑制前列腺素合成，減輕炎癥反應(yīng)從而抑制異位骨化的形成。Oleson等[28]研究顯示，甲狀旁腺素異常升高的脊髓損傷患者異位骨化發(fā)生率顯著高于激素水平正常者，但未發(fā)現(xiàn)異位骨化和維生素D水平的直接相關(guān)性。

4.3 研究中的療法 首先被評(píng)估的系列化合物是BMP信號(hào)通路的拮抗劑。這些化合物，包括LDN-193189，定位于Ⅰ型BMP受體ACVR1/ALK2。使用LDN-193189作為結(jié)構(gòu)類似物的BMP受體專一性藥物也正在研究中。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此類拮抗劑對(duì)燒傷及跟腱斷裂造成的異位骨化模型有一定治療作用，可能的機(jī)制是影響Smad信號(hào)分子的磷酸化而抑制ALK2受體。此類化合物的發(fā)現(xiàn)開辟了全新獨(dú)立的BMP信號(hào)分子傳導(dǎo)的藥物作用系統(tǒng)并對(duì)潛伏期異位骨化的治療提供更多的可能[29]。

另一系列研究中的藥物是維甲酸γ受體激動(dòng)劑。這種藥能限制或減少重組BMP傳遞模型及轉(zhuǎn)基因老鼠模型中異位骨化的形成。維甲酸信號(hào)是異位骨化形成過(guò)程中重要的組織學(xué)信號(hào)，代表著軟骨形成的抑制信號(hào)?？梢钥隙ǖ氖?，穩(wěn)定持續(xù)地服用異維甲酸可在一定程度上減少異位骨化發(fā)生，但它在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)體重減輕、脫發(fā)、關(guān)節(jié)軟骨損傷等不良反應(yīng)，使用時(shí)需要謹(jǐn)慎[30]?？紤]到對(duì)傷口愈合的損害，此療法對(duì)燒傷患者也應(yīng)慎用。

另一組研究中的藥物是低氧信號(hào)的拮抗劑[31]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)是上調(diào)介導(dǎo)血管生長(zhǎng)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的低氧信號(hào)的中介物，也被認(rèn)為是軟骨形成的中介物，可能通過(guò)激活軟骨轉(zhuǎn)錄因子SOX9達(dá)成。實(shí)驗(yàn)研究表明在未有其他干預(yù)條件下，HIF-1α能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)，從而促進(jìn)血管化，明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞生成。最近發(fā)現(xiàn)HIF-1α的拮抗劑，如棘霉素，能夠阻斷或減少燒傷、割腱術(shù)患者異位骨化概率并降低轉(zhuǎn)基因大鼠模型高活性BMP受體的活性[32]。

預(yù)防創(chuàng)傷后異位骨化的困難之一是患者的選擇。并非所有損傷的患者都發(fā)生異位骨化，因此不加選擇地實(shí)施預(yù)防治療可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，需要將早期診斷的技術(shù)與預(yù)防損傷擴(kuò)大的療法結(jié)合。除此之外，需要做更多的研究評(píng)估疾病對(duì)整體創(chuàng)傷愈合的影響。

5 結(jié)語(yǔ)

異位骨化是創(chuàng)傷后患者恢復(fù)的實(shí)質(zhì)性障礙，手術(shù)切除仍是主流處理方法，但其不能處理包括慢性疼痛、關(guān)節(jié)攣縮、神經(jīng)功能障礙以及開放性創(chuàng)傷等后遺癥。目前的治療方案主要為手術(shù)治療并使用NSAIDs或放療預(yù)防其復(fù)發(fā)。當(dāng)下的研究正聚焦于通過(guò)用NSAIDs以及新的BMP信號(hào)通路拮抗劑的替代性策略來(lái)預(yù)防異位骨化的發(fā)生。