張莉，胡志幫

(重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院，重慶404000)

研究發(fā)現(xiàn)，85%以上的年輕人均患過痤瘡[1]。由于痤瘡無法根治，對(duì)患者心理方面影響很大。炎癥是痤瘡發(fā)病的核心，多種因素參與了痤瘡炎癥的發(fā)生與發(fā)展。本文就痤瘡炎癥的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 痤瘡丙酸桿菌(PA)與痤瘡炎癥

PA是體表的正常菌群之一，但痤瘡患者PA數(shù)量明顯多于正常人群。痤瘡炎癥主要是由PA引起，它在痤瘡的發(fā)病中起著舉足輕重的作用。研究發(fā)現(xiàn)，利用PA在鼠耳廓皮內(nèi)注射后，可以構(gòu)建動(dòng)物炎癥痤瘡模型。Huang等[2]在ICR小鼠耳廓皮內(nèi)注射PA，注射部位耳廓皮膚出現(xiàn)了典型的炎性皮損，而滅活后的PA則不會(huì)出現(xiàn)類似反應(yīng)。痤瘡患者應(yīng)用抗生素治療后不但可以取得明顯療效，且治療后可以減少PA的數(shù)量，亦說明了它在痤瘡炎癥中的作用。PA有多種亞型存在，導(dǎo)致痤瘡發(fā)病的主要是IA型。IA型PA表面的特殊蛋白誘導(dǎo)一系列炎癥免疫反應(yīng)后，導(dǎo)致痤瘡的發(fā)病及復(fù)發(fā)[3]。該亞型還能促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞的分化，導(dǎo)致皮脂分泌增加，促進(jìn)痤瘡病程的發(fā)展[4]。目前，已有許多學(xué)者探討PA在痤瘡炎癥中的作用機(jī)制。研究證實(shí)，PA可以生成多種酶類物質(zhì)、分泌大量活性產(chǎn)物，導(dǎo)致毛囊壁被破壞引起炎癥反應(yīng)。PA引起痤瘡炎癥主要與免疫應(yīng)答有關(guān)，PA可以通過激活與痤瘡相關(guān)的各種細(xì)胞Toll樣受體(TLR)表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子的釋放，引起炎癥反應(yīng)[5]。有學(xué)者將PA先用超聲破碎，再以不同濃度的病菌去刺激健康人群的單核細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，血清中的細(xì)胞因子水平如IL-12和IL-8會(huì)隨著病菌濃度增大而升高；研究發(fā)現(xiàn)，抗TLR4不能阻斷這些細(xì)胞因子，只可以被抗TLR2中和抗體部分阻斷。所以，除TLR信號(hào)通路外，亦有其他通路也參與了PA誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答過程[6]。最新研究[7，8]表明，核苷酸的寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(NLR)也參與了痤瘡的炎癥反應(yīng)過程。PA在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中可以激活NLRP3炎性體，進(jìn)而活化Caspase-1，誘導(dǎo)IL-1β分泌；同時(shí)，PA還可以通過誘導(dǎo)患者體內(nèi)的Th17及激活補(bǔ)體，引起一系列免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生；此外，由于PA的大量繁殖，引起皮脂大量分泌，而毛囊開口異常角化后可以堵塞皮脂的排泄，也促進(jìn)了PA生長(zhǎng)，進(jìn)一步導(dǎo)致痤瘡炎癥反應(yīng)加重。

2 免疫反應(yīng)與痤瘡炎癥

2.1 固有免疫 微生物入侵人體時(shí)，一般最先啟動(dòng)人的固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫防御反應(yīng)，而啟動(dòng)人的固有免疫主要是通過模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別病原微生物的相關(guān)分子模式(PAMP)后來實(shí)現(xiàn)。TLR是現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的一種非常重要的PRR，它可以識(shí)別微生物的結(jié)構(gòu)組分及其代謝產(chǎn)物，從而啟動(dòng)人體的固有免疫應(yīng)答反應(yīng)。目前，已發(fā)現(xiàn)11種類型的TLR，不同的TLR可以識(shí)別不同病原體的結(jié)構(gòu)，其中與痤瘡關(guān)系密切的是TLR2。研究發(fā)現(xiàn)，TLR2主要識(shí)別革蘭陽性菌細(xì)胞壁的成分。在PA的配體被TLR2受體識(shí)別后，通過髓樣分化因子信號(hào)途徑傳遞活化信號(hào)，再激活核因子κB等后，進(jìn)而引起各種炎癥細(xì)胞因子的釋放并導(dǎo)致炎性反應(yīng)[9]。研究人員采用被超聲破碎后的PA來刺激機(jī)體，可以發(fā)現(xiàn)刺激后的患者血清可以出現(xiàn)較高水平的TLR2，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血清中的炎性細(xì)胞因子水平更高；在利用異維A酸治療后發(fā)現(xiàn)，TLR2及細(xì)胞因子表達(dá)水平下降，表明該藥治療痤瘡部分作用可能是通過調(diào)節(jié)TLR2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來達(dá)到的[10]。NLR是不同于TLR的另一種PRR，該受體可以檢測(cè)病原體分子及危險(xiǎn)信號(hào)、觸發(fā)炎癥及抗微生物反應(yīng)。由于PA的細(xì)胞壁成分同NLR配體的結(jié)構(gòu)相似，故PA也可以通過NLR途徑啟動(dòng)炎癥免疫應(yīng)答，通過此途徑可以迅速識(shí)別微生物并觸發(fā)炎癥反應(yīng)。

2.2 獲得性免疫 獲得性免疫也與痤瘡炎癥密切相關(guān)。在痤瘡初期，患者皮損及血清的CD4+T細(xì)胞較正常人明顯增多。T細(xì)胞在被PA的代謝產(chǎn)物刺激后，可以釋放大量炎癥介質(zhì)；由于所識(shí)別的抗原呈遞細(xì)胞的不同，T細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為Th1和Th2細(xì)胞，進(jìn)而分泌不同的炎性細(xì)胞因子引起痤瘡炎癥的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，與細(xì)胞免疫關(guān)系密切的IL-2、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等由Th1細(xì)胞分泌，而與體液免疫相關(guān)的IL-4、IL-5及IL-13等則通過Th2分泌[11]。而可溶性IL-2受體(sIL-2R)由Th1分泌，它也是淋巴細(xì)胞活化與否的判定指標(biāo)[12]，這種情況主要在痤瘡炎癥反應(yīng)的初期和后期出現(xiàn)。而且，在痤瘡患者的血清中還可以發(fā)現(xiàn)較多的IgG 及IgM抗體，這些抗體可以介導(dǎo)痤瘡的體液免疫反應(yīng)。此外，痤瘡炎癥的體液免疫還可以通過激活補(bǔ)體來完成，引起皮脂腺管內(nèi)的炎癥反應(yīng)。在體液免疫中，當(dāng)免疫抗體同與抗原相互結(jié)合，導(dǎo)致免疫反應(yīng)引起痤瘡炎癥的產(chǎn)生[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，重度痤瘡血清干擾素γ(IFN-γ)水平下降，而血清IL-4水平上升，故此類痤瘡患者一般存在免疫功能失衡[14]。所以，獲得性免疫不但參與了痤瘡的炎癥反應(yīng)，也在其中發(fā)揮了重要作用。

3 細(xì)胞因子及炎癥因子與痤瘡炎癥

細(xì)胞因子及炎癥因子在痤瘡炎癥中起著十分重要的作用。在痤瘡發(fā)病初期，在促炎因子作用下釋放炎癥因子，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。在很早以前就被人們發(fā)現(xiàn)IL-1參與了痤瘡的炎癥過程，在沒有病變的皮脂腺及已有炎癥的痤瘡皮損中均可以發(fā)現(xiàn)IL-1；而且，它可以導(dǎo)致毛囊開口出現(xiàn)異常角化，皮脂無法排出，從而引起痤瘡炎癥加劇[15]。sIL-2R也是一種與痤瘡炎癥密切相關(guān)的細(xì)胞因子，Th1是分泌該因子的細(xì)胞。T細(xì)胞活化程度越高血清中該因子水平也越高，而當(dāng)血清中有高水平sIL-2R時(shí)也可以表明T淋巴細(xì)胞被大量激活，從而可以誘導(dǎo)炎癥免疫應(yīng)答的產(chǎn)生[16]。因此，IL-2 也參與了痤瘡的炎癥反應(yīng)。另外，在PA誘導(dǎo)的先天性免疫應(yīng)答中，IL-6也參與了痤瘡炎癥的免疫應(yīng)答反應(yīng)；促進(jìn)IL-6釋放主要與TLR介導(dǎo)的信號(hào)通路有關(guān)，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)并引起組織損傷[17]。在痤瘡炎癥免疫應(yīng)答反應(yīng)中，IL-8、IL-12及TNF-α也參與其中。其發(fā)生過程可能是先由TLR2識(shí)別PA細(xì)胞壁的肽聚糖，誘導(dǎo)單核細(xì)胞，引起核因子的活化，進(jìn)而釋放上述3種炎性因子，導(dǎo)致痤瘡一系列的炎癥反應(yīng)。Massi等[18]發(fā)現(xiàn)，重度痤瘡患者血清中上述3種炎性因子均明顯高于健康人群，且血清IL-8水平升高最顯著，且這種患者皮損中多合并有膿皰。IL-17也是一種促炎癥因子, Kelhala等[19，20]研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡早期皮損中Th17水平明顯高于正常人群，且炎性皮損部位處的T細(xì)胞及CD83樹突狀細(xì)胞的數(shù)量較常人皮損明顯增加，表明Th17在痤瘡的炎癥免疫過程中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用，可能為臨床提供新的治療靶點(diǎn)。YKL-40是一種類殼質(zhì)酶蛋白物，在許多炎癥性疾病中表達(dá)上升，現(xiàn)已證明它是一種致炎因子。雷素珍[21]研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者血清YKL-40水平高于正人群，且與痤瘡炎癥的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，推測(cè)YKL-40作為痤瘡的致炎因子且是導(dǎo)致痤瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素。硫化氫(H2S)是一種內(nèi)源性氣體信號(hào)分子,在許多炎癥相關(guān)性疾病的炎癥病理過程中均發(fā)現(xiàn)有H2S參與。王玉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者血清H2S水平較正常人下降，血清中的炎癥因子水平明顯上升，提高H2S水平可能有助于減輕痤瘡炎癥，并推測(cè)H2S可能作為一種炎癥介質(zhì)參與了痤瘡炎癥過程的發(fā)生和發(fā)展。

4 皮脂與痤瘡炎癥

痤瘡的發(fā)病部位在于毛囊皮脂腺，皮脂腺細(xì)胞分泌大量皮脂是導(dǎo)致痤瘡的重要因素[23]，且皮脂中成分變化也與痤瘡發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)皮脂中的亞油酸降低，而角鯊烯含量上升時(shí)，痤瘡炎癥明顯加重。皮脂不但可以給PA提供有利的生長(zhǎng)環(huán)境，促進(jìn)PA生長(zhǎng)；且皮脂也可以使毛囊口角化加重，所以皮脂無法正常排泄，導(dǎo)致痤瘡的產(chǎn)生和加重；且PA也可以反過來引起皮脂分泌增多，它們相互影響，導(dǎo)致痤瘡炎癥的加重[24]。較多研究證實(shí)了皮脂在痤瘡炎癥發(fā)病中的作用，如臨床采用異維A酸治療可以引起皮脂腺功能下降，減少皮脂分泌后導(dǎo)致皮膚干燥；白三烯B4抑制劑治療痤瘡后，痤瘡炎癥明顯減輕，血清總脂質(zhì)、皮脂及其成分均明顯減少，脂質(zhì)的下降與痤瘡炎癥的改善程度明顯相關(guān)，也說明了脂質(zhì)對(duì)痤瘡炎癥的影響。

5 性激素與痤瘡炎癥

痤瘡炎癥與內(nèi)分泌也有很大聯(lián)系，其中關(guān)系最大的是雄激素水平。臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，男性痤瘡數(shù)量明顯高于女性，且男性痤瘡的程度更重。經(jīng)過檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，男性痤瘡患者睪酮水平明顯高于健康人群，且睪酮水平越高，患者痤瘡越嚴(yán)重。另外，臨床上部分女性患者患痤瘡的比例也較高，多見于月經(jīng)來前及已絕經(jīng)后的女性。其原因主要與她們體內(nèi)的雌激素水平降低，而睪酮水平相對(duì)上升有關(guān)。痤瘡除好發(fā)于青年及成人外，也可見于新生嬰兒，與各種原因?qū)е聥雰后w內(nèi)性激素水平上升有關(guān)。雄激素除了可以促進(jìn)皮脂腺分泌大量皮脂外，還可以引起痤瘡毛囊開口處的角化程度加重，皮脂腺無法通暢排除，進(jìn)一步導(dǎo)致痤瘡的發(fā)病。此外，雄激素受體(AR)也和痤瘡炎癥相關(guān)。有研究顯示，Ⅰ型和Ⅲ型5-α還原酶可能誘導(dǎo)二氫睪酮的產(chǎn)生并促進(jìn)皮脂分泌，表明睪酮是調(diào)節(jié)皮脂分泌的主要因素。雄激素及AR可能是通過增強(qiáng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體活性，提高皮脂固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)水平，加強(qiáng)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎性反應(yīng)等方式來調(diào)節(jié)皮脂分泌并引起痤瘡炎癥。

6 與痤瘡炎癥相關(guān)的其他因素

另外，心理壓力是痤瘡炎癥發(fā)病的另一個(gè)重要因素。當(dāng)神經(jīng)被應(yīng)激、壓力等因素刺激后，可以產(chǎn)生一種叫做P物質(zhì)的神經(jīng)肽。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者體內(nèi)的P物質(zhì)水平明顯高于健康對(duì)照，但是痤瘡嚴(yán)重性與應(yīng)激刺激數(shù)量的多少關(guān)系較小，痤瘡嚴(yán)重性及病程長(zhǎng)短主要與患者處理壓力的方式及患者的心理壓力的承受能力有關(guān)。同時(shí)，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，重度痤瘡患者體內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)超氧化物歧化酶較低，而丙二醛明顯上升，且脂質(zhì)的氧化可以促進(jìn)痤瘡炎癥的早期病程發(fā)展。

綜上所述，痤瘡的炎癥同PA誘發(fā)的免疫應(yīng)答，機(jī)體的免疫反應(yīng)，多種細(xì)胞因子及炎性因子等因素關(guān)系密切，其發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，明確其發(fā)生機(jī)制對(duì)指導(dǎo)痤瘡的臨床防治有重要意義。