王悅華 于翠香 孫淑娟 王德才

(1.泰山醫(yī)學院藥學院，山東 泰安 271000； 2.山東省千佛山醫(yī)院呼吸科，山東 濟南 250000；3. 山東省千佛山醫(yī)院藥學部，山東 濟南 250000)

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii，AB)是不動桿菌屬中最常見的一種非發(fā)酵革蘭氏陰性球桿菌，廣泛分布于水、土壤及醫(yī)院環(huán)境中，是人類皮膚、呼吸道、胃腸道和生殖道的正常菌群。作為條件致病菌，可引起醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、血流感染、泌尿系統(tǒng)感染、腦膜炎等[1]。近年來，由于廣譜抗生素的廣泛應用，再加上AB對一些常用抗生素的先天耐藥性，使得AB的耐藥性不斷增加，多重耐藥(MDR)、泛耐藥菌株(XDR，指僅對1～2類潛在有抗不動桿菌活性的藥物敏感的菌株)日趨增多，甚至出現(xiàn)全耐藥(PDR)菌株[2]。另外，碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(CRAB)的出現(xiàn)也為臨床帶來了巨大的挑戰(zhàn)。2016年全國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)(China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS)的報告顯示，AB對碳青霉烯類藥物的耐藥率全國平均為60.0%，較2015年上升了1%，不同地區(qū)的AB對碳青霉烯類藥物耐藥率范圍是24.8%～81.2%。碳青霉烯類的耐藥性會增加感染鮑曼不動桿菌患者的死亡率，CRAB感染的死亡率為16%～76%，而碳青霉烯類藥物敏感AB感染的死亡率為5%～53%[3]。

鮑曼不動桿菌易獲得耐藥性且耐藥機制復雜，鮑曼不動桿菌對氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林-克拉維酸、第一代頭孢菌素等藥物具有天然耐藥性。AB有多種方式產(chǎn)生耐藥[4]：①細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶，常見的酶主要有β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶等，大部分CRAB是由于產(chǎn)生D類OXA-23型碳青酶烯酶。②抗生素作用靶位改變。細菌通過靶位的改變，逃避或大大減弱抗生素的作用，主要包括氨基糖苷類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、糖肽類等抗生素的靶位改變。③細菌主動藥物外排機制，外排泵系統(tǒng)廣泛存在于AB基因組中，外排泵在提供一定能量后，能將在細胞體內(nèi)的藥物或作用底物，選擇性或非選擇性地泵出體外，最終使體內(nèi)的抗生素藥物濃度降低而出現(xiàn)耐藥。替加環(huán)素的耐藥性主要是由于Ade型外排泵的過表達[5]。④細菌形成生物被膜，細菌生物被膜(BF)是指細菌在生長過程中為適應生存環(huán)境而黏附于固體或有機腔道表面，形成微菌落，阻止巨噬細胞、抗體及藥物作用于菌體。⑤細菌細胞膜的通透性改變，在藥物長期作用下，細菌會改變其外膜蛋白，使菌體外膜通透性下降，從而阻礙抗生素進入細菌內(nèi)膜靶位。本文旨在通過對治療泛耐藥鮑曼不動菌感染藥物的總結歸納，為提高AB感染診治與防控水平，遏制AB耐藥性和感染流行的快速增長提供理論基礎和依據(jù)。

1 鮑曼不動桿菌感染的治療

對于由敏感的AB菌株引起的感染，通常會有很多安全有效的抗菌藥物可用于治療，治療AB感染常用的抗菌藥物有舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗生素的復合制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦；碳青霉烯類抗生素(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南)；多黏菌素類抗生素，四環(huán)素類抗菌藥物，氨基糖苷類抗生素，替加環(huán)素等。XDRAB對幾乎所有常用的抗菌藥物耐藥，治療起來非常困難，多黏菌素和替加環(huán)素似乎是唯一有效選擇，也有報道顯示一些常用抗菌藥物之間聯(lián)合用藥也取得一定的療效。

1.1 舒巴坦及其復合制劑

舒巴坦為人工合成的不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與青霉素結合蛋白PBP2結合，表現(xiàn)出抗不動桿菌活性，與氨芐西林或頭孢哌酮聯(lián)用可克服β-內(nèi)酰胺酶介導的耐藥性。以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎聯(lián)合多西環(huán)素、替加環(huán)素、碳青霉烯類等抗生素是可選用的兩藥聯(lián)合方案。有研究[6]表明，碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南和美羅培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)用時對CRAB菌株多數(shù)呈相加或無關作用，對CRAB具有良好的體外作用。在敏感的AB感染的小鼠肺炎模型中，舒巴坦治療組中小鼠的存活率和肺中細菌的清除率比亞胺培南治療組高[7]。對73例肺部泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的患者研究表明，頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合亞胺培南治療肺部泛耐藥鮑曼不動桿菌感染具有療效確切、安全性好等優(yōu)點，兩藥聯(lián)合的治愈率(90.00%)顯著高于頭孢哌酮/舒巴坦單藥治療的治愈率(69.70%)[8]。

1.2 多黏菌素類

多黏菌素類抗生素分為多黏菌素B及多黏菌素E(粘菌素)，臨床應用的多為多黏菌素E，可用于XDRAB、PDRAB感染的治療。多粘菌素的陽離子脂肽與細菌外膜脂多糖上的脂質A相互作用，取代細胞膜賴以穩(wěn)定的Mg2+、Ca2+，導致細胞膜結構紊亂，滲透性發(fā)生改變，使細胞內(nèi)容物泄漏導致細胞死亡[9]。許多AB菌株對多黏菌素E是敏感的，在2010年從美國醫(yī)院收集的不動桿菌的臨床分離株中，有94.7%的患者對多黏菌素E是敏感的，評價標準是按照臨床和實驗室標準研究所(CLSI)規(guī)定的≤ 2 μg/ml的敏感折點[10]。該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率高，且多黏菌素E存在明顯的異質性耐藥，所以該類常需聯(lián)合應用其它抗菌藥物，如與碳青霉烯類或替加環(huán)素聯(lián)合應用。在一項回顧性研究中，由AB和銅綠假單胞菌感染的病人，多黏菌素B聯(lián)用組的30天的死亡率低于多黏菌素B單用組[11]。此外，多黏菌素E與碳青霉烯類藥物聯(lián)合應用治療XDRAB感染時，有80%(4/5)移植病人被成功治愈[12]。

1.3 替加環(huán)素

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個品種，是四環(huán)素類抗菌藥物米諾環(huán)素的衍生物。替加環(huán)素廣泛分布于各種組織和體液中，血清含量低。替加環(huán)素與多粘菌素類或碳青霉烯類藥物聯(lián)合可作為治療XDRAB感染的一種選擇。替加環(huán)素與亞胺培南聯(lián)合應用對多重耐藥及泛耐藥的鮑曼不動桿菌的體外抗菌效應主要表現(xiàn)為協(xié)同作用和相加作用，表明聯(lián)合用藥對多重耐藥及泛耐藥鮑曼不動桿菌的治療有一定療效[13]。對于多重耐藥或泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的患者，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦可以明顯減輕耐藥AB感染患者的炎性反應，提高細菌清除率和治療有效率[14]。

1.4 新型藥物

抗菌肽是指生物體內(nèi)經(jīng)誘導而產(chǎn)生的一類具有抗菌活性的小分子多肽物質，最早是在昆蟲中發(fā)現(xiàn)，隨后在細菌、植物、動物和人的體內(nèi)也有發(fā)現(xiàn)，抗菌肽帶正電荷，能與帶負電荷的細菌細胞膜結合，破壞細胞膜結構，使細胞內(nèi)容物泄露，對AB具有較強的抗菌活性，已引起人們關注。在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的抗菌肽LL-37在濃度遠小于其最低抑菌濃度時即可破壞鮑曼不動桿菌的生物膜結構，且隨著LL-37濃度增加，生物膜的量逐漸減少[15]。體外研究[16]顯示，90%的CRAB分離株對半胱氨酸α螺旋多肽敏感，且這些多肽在治療由鮑曼不動桿菌感染的腹膜炎和肺炎小鼠模型中也表現(xiàn)出很好的療效，另外，它們體內(nèi)治療指數(shù)高，并且對肝功能和腎功能沒有很大的副作用，能維持血液電解質的平衡。

中藥治療感染性疾病已有悠久的歷史，傳統(tǒng)中藥具有清熱解毒、抗菌等作用， 具有不良反應少、安全性高、不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點，在抗感染治療中存在巨大的開發(fā)潛力。各種精油、醌類、酚類、生物堿、黃酮類和萜類等化合物是中藥抑菌的主要成分。研究[17-18]顯示，黃芩、連翹、黃連和金銀花對XDRAB都具有抑菌作用，且雙黃連粉針劑與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)用可大大降低抗生素的使用量。中西藥聯(lián)合體外抑菌試驗也有報道[19]，目前國內(nèi)大多數(shù)研究都是體外試驗，抗菌中藥的體內(nèi)試驗還相對較少，對抗菌機制和抑菌活性成分有待進一步的研究。

2 小 結

目前，隨著抗菌藥物的廣泛研究和使用，抗菌藥物濫用現(xiàn)象越來越突出，致使耐藥菌不斷出現(xiàn)，且由鮑曼不動桿菌引起的重癥感染的發(fā)病機制還知之甚少，給臨床治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。這提示我們要合理用藥，這樣才能更高效的殺死細菌。聯(lián)合用藥是有效方案之一，聯(lián)合療法涉及多個細胞機制，可以增強整體的抗菌活性。且很多研究表明聯(lián)合用對XDRAB感染具有很好的治療效果。新型抗菌肽和藥用植物也為治療鮑曼不動桿菌感染提供了廣闊的前景。盡管如此，也應該做到以預防為主，加強對AB耐藥性的監(jiān)測，進一步指導臨床合理使用抗菌藥物，防止泛耐藥鮑曼不動桿菌的流行和暴發(fā)。

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