劉寧，劉文杰，晁賀，劉明慧，劉英

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，北京 100026)

目前，世界范圍內(nèi)不孕夫婦的比例高達(dá)10%～15%，我國不孕夫婦比例約為10%。輔助生殖技術(shù)(ART)為這些不孕家庭帶來了希望。根據(jù)2009年歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會(ESHRE)公布的數(shù)據(jù)，僅有32%的新鮮胚胎移植會成功臨床妊娠[1]。其中，胚胎種植失敗是妊娠失敗的關(guān)鍵因素，有數(shù)據(jù)顯示，75%的妊娠失敗發(fā)生在胚胎種植階段[2]。胚胎種植是胚胎和子宮內(nèi)膜相互作用的過程，包括胚胎向內(nèi)膜定位、粘附、侵襲。移植胚胎的質(zhì)量或子宮內(nèi)膜容受性的改變都可能對種植過程產(chǎn)生影響。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)即使向正常宮腔內(nèi)移植經(jīng)遺傳學(xué)篩查正常的胚胎，種植率僅67%～75%[3]。胚胎的發(fā)育只有和子宮內(nèi)膜容受性達(dá)到同步時(shí)，才能實(shí)現(xiàn)成功種植。隨著促排卵技術(shù)和胚胎體外培養(yǎng)技術(shù)的不斷提高，獲得優(yōu)質(zhì)胚胎并不難，因此關(guān)鍵問題是如何提高子宮內(nèi)膜容受性。

常用的改善子宮內(nèi)膜容受性的方法為激素調(diào)節(jié)[4]。此外，1972年已有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對子宮內(nèi)膜進(jìn)行搔刮可使內(nèi)膜蛻膜化，增加內(nèi)膜容受性[5]。之后諸多研究證實(shí)子宮內(nèi)膜搔刮可以改善ART的種植率、臨床妊娠率及出生率等，但在不同人群中研究結(jié)論尚存在爭議[6-13]。目前，子宮內(nèi)膜搔刮能否改善助孕治療的妊娠結(jié)局，是否影響不同原因不孕患者的妊娠結(jié)局尚無定論。本研究對首次行IVF/ICSI-ET助孕治療的不孕女性行子宮內(nèi)膜搔刮，觀察其對妊娠結(jié)局的影響。

材料與方法

一、研究對象

選擇2012年1月至2014年12月于我院生殖中心首次行新鮮胚胎IVF/ICSI-ET，于取卵日行常規(guī)黃體支持的患者，共142例。納入標(biāo)準(zhǔn)：行IVF/ICSI的不孕婦女；≤40歲；經(jīng)影像診斷子宮腔形態(tài)正常；基礎(chǔ)FSH<12 U/L；無全身系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：子宮內(nèi)膜病變，輸卵管積水，子宮內(nèi)膜異位癥；近3個(gè)月內(nèi)服用激素及抗炎藥；月經(jīng)周期不規(guī)律。本前瞻性研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 實(shí)驗(yàn)分組及處理：根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為干預(yù)組(70例)和對照組(72例)。干預(yù)組于胚胎移植前1個(gè)月經(jīng)周期的增殖期或分泌期行子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)，術(shù)前排空膀胱，用5號刮匙輕輕搔刮宮腔1～2周，操作應(yīng)全面且輕柔，術(shù)后常規(guī)予消炎治療。搔刮術(shù)由同一位手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行操作。對照組患者未行子宮內(nèi)膜搔刮。所有患者按常規(guī)選用黃體中期長方案、短方案或拮抗劑方案，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后注射促性腺激素(Gn)，Gn為注射用重組人促卵泡激素(HMG，輝凌公司，德國)。于注射Gn 4～5 d后開始經(jīng)陰道超聲監(jiān)測卵泡生長情況，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整促排卵藥物用量。當(dāng)1個(gè)卵泡直徑達(dá)18 mm或3個(gè)達(dá)16 mm時(shí)，于當(dāng)晚注射重組人絨毛膜促性腺激素(HCG，艾澤，默克雪蘭諾，瑞士)250 μg，36 h后在陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵，體外培養(yǎng)胚胎2～3 d，選擇2～3枚優(yōu)質(zhì)胚胎移植入宮腔。

2. 觀察指標(biāo)：比較兩組患者的一般情況、種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎率及活產(chǎn)率等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般情況比較

兩組患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、月經(jīng)周期、不孕年限、授精方式、不孕原因，基礎(chǔ)FSH(bFSH)、bLH、bE2、Gn總量、不同降調(diào)節(jié)方案所占比例、移植胚胎數(shù)等比較均無顯著性差異(P均>0.05)(表1)。

二、兩組患者妊娠結(jié)局比較

兩組患者的種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎率、活產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P均>0.05)(表2)。

討 論

ART是目前治療不孕的有效手段，但其成功率仍然徘徊在30%～40%左右[1]，如何提高ART的臨床妊娠率仍然是生殖專家關(guān)注的重要問題。

2003年Barash等[6]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在移植前1個(gè)月經(jīng)周期的8、12、21、26 d對反復(fù)種植失敗(RIF)的女性行搔刮術(shù)可以使種植率、臨床妊娠及出生率提高2倍。受到該結(jié)果的鼓舞，很多學(xué)者對此干預(yù)措施是否可以改善子宮內(nèi)膜容受性繼而提高種植率進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。Karimzadeh等[2]證實(shí)了在移植前一周期的黃體期行子宮內(nèi)膜搔刮1次可以提高RIF女性的妊娠率。隨后，Narvekar等[14]也證實(shí)了在移植前一周期的卵泡期和黃體期分別各行1次子宮內(nèi)膜搔刮可以改善RIF患者的妊娠結(jié)局。Gibreel等[8]在移植前一周期的黃體期對有IVF失敗史的女性行2次搔刮，結(jié)果證實(shí)搔刮組和非搔刮組的出生率并無差異。將患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)搔刮不會改善有過1次IVF失敗史女性的妊娠結(jié)局，但可以提高有≥2次IVF失敗史的女性的出生率。Matsumoto等[15]發(fā)現(xiàn)多次種植失敗的患者在行凍融胚胎移植前一周期的黃體期進(jìn)行內(nèi)膜搔刮亦可以明顯改善妊娠結(jié)局。上述臨床試驗(yàn)的共同特點(diǎn)是研究對象均為RIF患者。Mahran等[9]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，搔刮不僅可以提高首次進(jìn)行IVF患者的種植率和出生率，同時(shí)還可以降低此類患者的流產(chǎn)率。之后，有研究發(fā)現(xiàn)搔刮術(shù)也可改善不明原因患者的妊娠結(jié)局。但是，子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)改善妊娠結(jié)局的具體機(jī)制并不清楚。目前，認(rèn)為可能的原因有3點(diǎn)：(1)搔刮可以使子宮內(nèi)膜蛻膜化，提高子宮內(nèi)膜容受性。早在1907年，Loeb[16]就發(fā)現(xiàn)對豚鼠子宮內(nèi)膜進(jìn)行搔刮可以激發(fā)內(nèi)膜細(xì)胞的快速生長并使之蛻膜化，為即將來臨的妊娠做好準(zhǔn)備。Humphrey[17]也發(fā)現(xiàn)向小鼠宮腔內(nèi)注射油劑(使內(nèi)膜形成創(chuàng)傷)可以使內(nèi)膜蛻膜化，繼而改善子宮內(nèi)膜容受性。(2)搔刮形成的創(chuàng)傷可以使巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞聚集到傷口部位，且傷口在愈合過程中釋放大量的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可以增加子宮內(nèi)膜的容受性[18]。一項(xiàng)對小鼠的研究也證實(shí)了細(xì)胞因子，如白血病抑制因子、白介素-11是與種植過程密切相關(guān)的主要因子[19]。白介素-11是參與內(nèi)膜蛻膜化的主要因子。(3)搔刮會使內(nèi)膜發(fā)育與胚胎種植同步化，繼而增加妊娠率。Mirkin等[20]曾提出IVF/ICSI過程中的控制性促排卵(COH)會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)和功能不同于自然妊娠過程。尤其會使內(nèi)膜過早成熟，胞飲突過早分泌，同時(shí)會下調(diào)甾體激素受體，繼而使內(nèi)膜的發(fā)育提前，不利于種植過程。而搔刮可以使內(nèi)膜發(fā)育與胚胎種植過程同步化。

表1 兩組患者一般資料比較[(-±s)，n(%)]

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較(%)

但也有學(xué)者提出不同的觀點(diǎn)，Karimzade等[21]認(rèn)為對首次行IVF/ICSI的患者在取卵日行子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)并不會改善妊娠結(jié)局，反而會使種植率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率下降將近3倍。徐千花等[22]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)宮腔鏡診治能夠提高RIF患者的臨床妊娠率，但對于宮腔形態(tài)正常的患者，宮腔鏡檢查的同時(shí)行宮腔搔刮術(shù)與單純宮腔鏡檢查相比并未改善妊娠結(jié)局。Yeung等[7]證實(shí)了在移植前一周期的黃體期進(jìn)行1次搔刮不會提高非選擇性不孕女性種植率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率。本研究在移植前一周期的卵泡期或黃體期對首次行IVF/ICSI的不孕女性行1次搔刮，發(fā)現(xiàn)在患者一般資料沒有顯著性差異的情況下，干預(yù)組和對照組的種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎率及活產(chǎn)率并無顯著性差異(P>0.05)，與上述部分臨床試驗(yàn)的結(jié)論相符，但也和部分觀點(diǎn)不一致。對于這種爭議，究其原因，可能與臨床試驗(yàn)所納入的患者人群有很大的異質(zhì)性有關(guān)，且搔刮的時(shí)間、程度、次數(shù)、操作者的手法都會影響到試驗(yàn)結(jié)果。而本研究所納入的樣本例數(shù)偏少，且沒有納入RIF人群，存在一定的局限性。期待后續(xù)進(jìn)一步大樣本多中心的前瞻性研究加以探討。

綜上所述，子宮內(nèi)膜搔刮作為一種創(chuàng)傷性的干預(yù)手段，在胚胎移植前一周期的卵泡期或黃體期對首次行IVF/ICSI助孕的不孕女性行1次內(nèi)膜搔刮，并不能改善不孕女性的妊娠結(jié)局。但其對妊娠結(jié)局的明確影響，或這種干預(yù)措施更適合哪類人群，還需要更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)或者更高質(zhì)量的Meta分析來判斷。

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