張保華，劉可智，韓笑樂，邊 云，辛立敏，朱曉昱，楊清艷，楊興潔，王志仁，陳大春，卞清濤，江述榮(.北京回龍觀醫(yī)院，北京 00096；.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院，四川 瀘州 646000 通信作者：江述榮，E-mail：jiangsr974@63.com)

精神分裂癥患者存在持久而嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，是其核心癥狀之一[1]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和社會功能康復(fù)[2]。本課題組的既往研究顯示：長期住院的精神分裂癥患者糖尿病檢出率高于普通人群[3]。有研究顯示，糖尿病可以引起認(rèn)知功能損害[4-6]，且精神分裂癥患者罹患糖尿病以后，認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重[7]。但對于精神分裂癥患者伴發(fā)糖尿病后認(rèn)知損害更重的病理機制尚不清，而且對于血清糖化血紅蛋白水平與精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害之間的相關(guān)性研究也很少[8]。本研究假設(shè)伴糖尿病的精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害與其糖化血紅蛋白水平升高相關(guān)。本研究目的是探討伴糖尿病的精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的特點及其與血清糖化血紅蛋白水平的相關(guān)性，為伴糖尿病的精神分裂癥患者認(rèn)知功能損傷早期評估和干預(yù)提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

于2008年7月1日-2016年12月31日連續(xù)入組北京回龍觀醫(yī)院的住院精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～68歲，性別不限；②病程≥5年，至少口服固定劑量的抗精神病藥12月；③符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition，DSM-IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；④理解本研究目的并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①DSM-IV軸Ⅰ的診斷不是精神分裂癥；②明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風(fēng)、腫瘤、帕金森病、亨廷頓病、癲癇、腦損傷等；③各種軀體疾病，如感染、高血壓、視網(wǎng)膜病變、腎病、聽力及運動異常；④既往有上消化道潰瘍或出血史；⑤臨床顯著的心電圖異常；⑥懷孕或哺乳期女性；⑦嚴(yán)重的過敏史。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共323例，按照1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將所有入組病例分為伴糖尿病的精神分裂癥組(研究組)和不伴糖尿病的精神分裂癥組(對照組)，入組患者均住院，具有相似的居住和飲食模式，入組時所有患者平衡飲食，偶爾在家屬探視時進食少量水果，每天進行一小時鍛煉。對所有糖尿病患者給予常規(guī)的降糖藥物治療，多數(shù)患者用二甲雙胍和瑞格列奈等口服降糖藥，無用胰島素治療的患者。本研究通過北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 量表評定方法

采用自制的社會人口學(xué)及臨床特征調(diào)查問卷，其中人口學(xué)資料包括年齡、性別、婚姻狀況、工作狀況及受教育程度等；臨床特征包括發(fā)病年齡、病程、合并軀體疾病等。

采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)[9]評定精神分裂癥患者的臨床癥狀，共3個分量表：陽性癥狀分量表(7項)、陰性癥狀分量表(7項)和一般精神病理分量表(16項)。各項目采用1(無)～7(極重度)分評分?？傇u分和各分量表評分越高，患者的臨床癥狀越嚴(yán)重。由5位工作5年以上的經(jīng)過一致性評定培訓(xùn)的臨床醫(yī)生進行評定，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(Intraclass Correlation Coefficient，ICC)≥0.8。

采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)[10]評定患者的認(rèn)知功能，共12個測試條目(詞匯學(xué)習(xí)、故事回憶、圖形描繪、線條角度、圖片命名、語義流暢性、數(shù)字廣度、符號數(shù)字匹配、詞匯回憶、詞匯再認(rèn)、故事回憶、圖形回憶)，可概括為5組神經(jīng)心理狀態(tài)(即5個因子)：即刻記憶、視覺廣度、語言、注意和延時記憶。即刻記憶包括詞匯學(xué)習(xí)和故事記憶2個條目；視覺廣度包括圖形描繪和線條定位2個條目；語言包括圖片命名和語義流暢性；注意包括數(shù)字廣度和符號數(shù)字匹配2個條目；延遲記憶包括詞匯回憶、詞匯再認(rèn)、故事回憶、圖形回憶4個條目。

測評時間選擇在上午或下午患者精神狀態(tài)良好的時間段，在安靜的、光線適宜的房間內(nèi)，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)的測驗程序進行，總耗時20～30 min。

1.3 實驗室檢查

于晨6∶00空腹抽取靜脈血，并置于-20℃冰箱保存待測。HbA1c測定采用美國Bio-Rad公司D-10全自動HbA1c分析儀進行分析。該儀器具有美國糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計劃組織(NGSP)認(rèn)證，報告標(biāo)準(zhǔn)化的HbA1c結(jié)果。血糖、血脂、肝腎功能測定采用7170型全自動生化分析儀。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料和臨床特征比較

共入組精神分裂癥患者323例。伴糖尿病的精神分裂癥組124例(38.39%)，其中男性67例，女性57例；平均年齡(53.26±7.88)歲。不伴糖尿病的精神分裂癥組199例(61.61%)，其中男性125例，女性74例；平均年齡(51.05±7.44)歲。除了發(fā)病年齡、血糖、低密度脂蛋白和HbA1c外，兩組年齡、性別、受教育年限、PANSS評分、藥物劑量、血糖血脂、高密度脂蛋白差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料和臨床特征比較

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表

2.2 兩組RBANS評分比較

伴糖尿病的精神分裂癥患者RBANS注意功能評分低于不伴糖尿病的精神分裂癥患者(F=21.70，P<0.01)。因為年齡、性別、受教育年限、糖化血紅蛋白水平與RBANS評分之間存在線性關(guān)系，在控制了年齡、性別、受教育年限、糖化血紅蛋白水平后，伴糖尿病的精神分裂癥患者的注意功能評分仍低于不伴糖尿病的精神分裂癥患者(F=9.58，P<0.01)。見表2。

表2 兩組RBANS評分比較分)

注：RBANS，重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗；a為將年齡、性別、受教育年限、糖化血紅蛋白水平作為協(xié)變量后得出的F值和P值

2.3 相關(guān)分析

伴糖尿病的精神分裂癥患者組血清糖化血紅蛋白水平與RBANS即刻記憶評分、視覺廣度評分、言語功能評分、注意功能評分、延遲記憶評分、RBANS總評分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.447～-0.187，P<0.05或0.01)。見表3。

表3 兩組血清糖化血紅蛋白水平與RBANS評分相關(guān)分析

注：aP<0.01，bP<0.05；RBANS，重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗

2.4 兩組血清糖化血紅蛋白水平對認(rèn)知功能的影響

將年齡、性別、受教育年限、首次發(fā)病年齡、血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和糖化血紅蛋白血清水平納入多元線性回歸方程，顯示研究組糖化血紅蛋白血清水平是其RBANS總評分、注意功能評分、視覺廣度評分的影響因素。見表4。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示：①伴糖尿病的精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害比不伴糖尿病的精神分裂癥患者嚴(yán)重，特別是注意功能損害嚴(yán)重，與本課題組以前的研究結(jié)果一致[8]。既往研究顯示，發(fā)病年齡早可能提示患者的神經(jīng)損害和認(rèn)知功能損傷更嚴(yán)重[11]。②伴糖尿病的精神分裂癥患者血清糖化血紅蛋白水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，但在對照組中并未顯示其相關(guān)性，提示血清糖化血紅蛋白水平可以預(yù)測患者認(rèn)知功能受損程度。

表4 兩組血清糖化血紅蛋白水平與認(rèn)知功能的回歸分析

注：RBANS，重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗

而本研究伴糖尿病的精神分裂癥患者發(fā)病年齡晚于不伴糖尿病的精神分裂癥患者，提示除了發(fā)病年齡還有更重要的因素影響伴糖尿病的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。Last等[12]研究顯示，低密度脂蛋白氧化修飾作用導(dǎo)致其水平升高而增加腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險并與糖尿病患者的認(rèn)知損傷有關(guān)。而本研究伴糖尿病的精神分裂癥患者的低密度脂蛋白低于不伴糖尿病的精神分裂癥患者，這也從反面佐證了存在比低密度脂蛋白更重要的影響因素，如血清糖化血紅蛋白濃度。

本研究顯示，伴糖尿病的精神分裂癥患者糖化血紅蛋白水平比不伴糖尿病的精神分裂癥患者高，說明伴糖尿病的精神分裂癥血糖控制不佳。伴糖尿病的精神分裂癥患者的糖化血紅蛋白水平與RBANS總評分及各因子評分均呈負(fù)相關(guān)，而不伴糖尿病的精神分裂癥患者沒有這種相關(guān)性。國內(nèi)一項大樣本的流行病學(xué)調(diào)查顯示，患糖尿病是認(rèn)知功能損害的危險因素[13]，并有大量研究也得出血糖控制不佳和高糖化血紅蛋白水平與認(rèn)知損傷有關(guān)這一結(jié)果[7,14-16]。糖化血紅蛋白濃度代表了過去8～12周患者整體的血糖控制情況[15]，提示臨床醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注此類患者糖化血紅蛋白濃度。

本研究結(jié)果顯示，伴糖尿病的精神分裂癥患者的注意功能受損嚴(yán)重。血糖控制不佳可能是機制之一。另外，O'Gráda等[17]研究顯示，注意功能與精神分裂癥陰性癥狀有關(guān)，但在本研究中沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。注意功能障礙主要表現(xiàn)為視覺注意障礙和聽覺注意障礙[18]，聽覺注意的激活區(qū)主要分布在右側(cè)額上回、右側(cè)顳中回和左頂下小葉，視覺注意的激活區(qū)域主要分布在右側(cè)額中葉、雙側(cè)額下葉和右側(cè)顳中回[19]。一項對首發(fā)精神分裂癥急性期和緩解期靜息態(tài)fMRI掃描研究顯示，緩解期精神分裂癥患者左側(cè)和右側(cè)顳下回、右側(cè)顳上回ReHo增高，提示額葉顳下回的異?？赡芘c聽覺功能障礙相關(guān)[20]。一項對精神分裂癥患者進行的任務(wù)態(tài)fMRI掃描研究顯示，聽覺注意障礙可能與前額葉皮層和殼核中改變的模態(tài)特異性處理異常相關(guān)[18]，但對于精神分裂患者注意障礙的腦功能區(qū)的異?；罨臋C制仍不十分清楚。

本研究結(jié)果可為精神科臨床醫(yī)師對伴糖尿病的精神分裂癥患者認(rèn)知損傷的預(yù)測提供重要的生物學(xué)指標(biāo)參考，可能有助于精神科臨床醫(yī)師根據(jù)患者血清糖化血紅蛋白水平對其進行早期干預(yù)、治療，為患者盡早康復(fù)、改善社會功能提供重要保障。但本研究也存在不足：①探討血清糖化血紅蛋白水平與伴糖尿病的精神分裂癥患者認(rèn)知損害的相關(guān)性時采用的是橫斷面研究，尚無法闡明血清糖化血紅蛋白水平對精神分裂癥伴糖尿病患者認(rèn)知損傷的具體機制，因此，有必要繼續(xù)開展縱向隊列研究進一步明確兩者之間的關(guān)系；②本研究沒有與糖尿病患者認(rèn)知功能做對照研究，因為糖尿病患者的認(rèn)知功能損害也有自身特點。因此，將來可以考慮加入對照組進行研究。

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