楊融輝,馬歡欣,高 欣,沈 靜,廖愛軍

0 引言

急性髓系白血病(AML，非M3)是一類髓系造血系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國(guó)其發(fā)病率約為1.62/100 000，近年來呈上升趨勢(shì)。AML(非M3)惡性程度高，預(yù)計(jì)5年總體生存率(OS)不足25.9%[1]，其中高齡、有不良預(yù)后基因或突變的患者緩解率更低，預(yù)后更差。AML(非M3)的治療中，誘導(dǎo)化療是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，誘導(dǎo)化療后,患者如果能夠獲得完全緩解(CR)，相較于未獲CR的患者,其OS將明顯延長(zhǎng)[2]。目前AML誘導(dǎo)治療最常用的方案是蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷的3+7方案。經(jīng)過多年來對(duì)方案的不斷調(diào)整，AML患者誘導(dǎo)緩解率逐步提高，誘導(dǎo)化療CR率由47.1%提高至75%[3-4]，但仍有部分患者不能達(dá)到CR，提示其預(yù)后不良。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)誘導(dǎo)化療失敗AML的研究主要集中在2次誘導(dǎo)未獲CR(難治AML)患者，對(duì)初次誘導(dǎo)化療失敗的治療策略尚無標(biāo)準(zhǔn)。本文就初次誘導(dǎo)失敗的AML(非M3)患者治療現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 誘導(dǎo)治療失敗的檢測(cè)與評(píng)估

隨著化療方案的不斷改進(jìn)，AML療效改善，但預(yù)后仍較差。標(biāo)準(zhǔn)3+7化療方案在60歲以下患者中誘導(dǎo)CR率僅為65%～70%，老年患者的緩解率則更低，僅為40%～45%。為了在AML診斷明確時(shí)預(yù)測(cè)耐藥的發(fā)生率，Walter等對(duì)來源于美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCRI)、荷蘭成人血液研究中心(HOVON)、瑞士臨床癌癥研究小組(SAKK)、西南腫瘤工作組(SWOG)、MD Anderson癌癥中心白血病研究組的4 601例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的初診AML患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探究未達(dá)到CR的患者年齡、機(jī)體狀態(tài)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、繼發(fā)性疾病、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)、FLT3-ITD和NPM1基因突變狀態(tài)等資料特點(diǎn)。然而，受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積只有0.78，即基于上述指標(biāo)很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)療效[5]。盡管如此，細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分析對(duì)AML預(yù)后的早期預(yù)測(cè)仍有重要價(jià)值，如伴有單體核型、TP53突變等改變的患者預(yù)后明顯較差，常規(guī)化療不能完全緩解。

為改變治療結(jié)局，除了不斷探索、改進(jìn)誘導(dǎo)化療方案外，研究者還采用各種方法來檢測(cè)化療后殘留病灶，以便早期進(jìn)行干預(yù)。檢測(cè)方法包括流式細(xì)胞儀分析、對(duì)特定靶點(diǎn)的聚合酶鏈反應(yīng)分析、誘導(dǎo)化療后7～14 d的骨髓像分析。因骨穿簡(jiǎn)便易行、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，靈敏度高，停止化療后7～14 d復(fù)查骨穿已經(jīng)成為判斷AML誘導(dǎo)化療療效的常規(guī)方法[6]。多項(xiàng)研究證明，若停止化療7～14 d骨穿原始細(xì)胞<5%，88%～95.3%患者在停止化療第28天療效評(píng)價(jià)時(shí)為CR[7-8]。但是這種方法也存在一定爭(zhēng)議，研究證實(shí)，應(yīng)用停止化療7～14 d骨髓未緩解(原始細(xì)胞≥5%)來預(yù)測(cè)停止化療28 d誘導(dǎo)治療失敗只有43%的特異性[9]。停止化療7～14 d時(shí)，骨髓原始細(xì)胞≥22%的患者中有19%在未經(jīng)其他治療的情況下于停止化療第28天取得了CR[10]。另外一項(xiàng)586例患者的隊(duì)列研究中，原始細(xì)胞計(jì)數(shù)5%～59%的患者在未經(jīng)再次誘導(dǎo)情況下有53%最終獲得CR[11]。因此，有研究者認(rèn)為，35%～50%的患者追加誘導(dǎo)是不必要的。但上述研究同時(shí)表明，停療7～14 d骨髓原始細(xì)胞>5%患者中有超過40%的患者停療28 d時(shí)不能達(dá)到CR，不追加誘導(dǎo)治療則延誤了病情。因此，國(guó)內(nèi)外指南均推薦，對(duì)停止化療14 d骨髓存在明顯的殘留白血病細(xì)胞(≥10%)或骨髓增生活躍且存在殘留白血病細(xì)胞(5%～10%)的患者建議進(jìn)一步追加治療，而對(duì)骨髓增生減低且殘留白血病細(xì)胞<10%的患者可以繼續(xù)觀察，待骨髓恢復(fù)[12]。

2 誘導(dǎo)失敗后再誘導(dǎo)化療

初次誘導(dǎo)治療后，患者往往會(huì)出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，出血及感染風(fēng)險(xiǎn)增加，再次誘導(dǎo)將進(jìn)一步增加上述風(fēng)險(xiǎn)，且可能危及生命。如何選擇安全有效的治療方法進(jìn)行再次誘導(dǎo)治療以改善預(yù)后值得討論。目前初次誘導(dǎo)化療失敗后的治療主要為追加誘導(dǎo)化療[13]。初次誘導(dǎo)失敗后的挽救性治療方案目前尚無公認(rèn)選擇標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)指南主要推薦追加誘導(dǎo)化療，方案主要包括：中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案、FLAG方案、標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物、含G-CSF的預(yù)激方案(如CAG方案、HAG方案)等[14]。

2.1 中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案 中劑量Ara-C(IDAC)及大劑量Ara-C(HiDAC)因其腫瘤抑制及殺傷作用較強(qiáng)，是目前已知對(duì)初次誘導(dǎo)化療失敗的AML最有效的治療方法之一。IDAC常用劑量：Ara-C 0.5～1.0 g/M2bid×2～6 d，HiDAC：Ara-C 1.0～3.0 g/M2bid×2～6 d。目前研究發(fā)現(xiàn)，初次誘導(dǎo)化療失敗AML及復(fù)發(fā)/難治AML，單用中大劑量Ara-C方案治療，CR為32%～65%，但Ara-C的不良反應(yīng)程度隨用藥劑量及次數(shù)的增大而加重，有時(shí)反而限制了其療效，早期死亡率(治療開始后6周內(nèi)死亡)甚至可達(dá)32%，因此，目前一些醫(yī)生更傾向于采取IDAC為基礎(chǔ)的方案或其他方案[15-16]。研究證實(shí)，HiDAC-6(Ara-C用藥6次)與HiDAC-12(Ara-C用藥12次)CR率相近，但HiDAC-6骨髓抑制持續(xù)時(shí)間較短，結(jié)膜炎、肝損害、皮膚損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等相關(guān)不良反應(yīng)明顯降低。研究人員還將大劑量Ara-C(HiDAC)與米托蒽醌(MTZ)、依托泊苷(VP16)等藥物聯(lián)用，但CR率僅在45%左右，不良反應(yīng)明顯[16]。HIDAC + 米托蒽醌方案化療過程中死亡率達(dá)到17%[17]，死亡原因主要為重度感染和出血。但聯(lián)合去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素等蒽環(huán)類藥物的方案CR率可提升至63%，且蒽環(huán)類藥物不延長(zhǎng)骨髓抑制期[18]，目前被更多臨床醫(yī)生接受。

2.2 FLAG方案 Ara-C不良反應(yīng)具有明顯的劑量依賴性，為降低化療風(fēng)險(xiǎn)，研究者將氟達(dá)拉濱應(yīng)用到AML的治療中。氟達(dá)拉濱能提高白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-C的活性代謝產(chǎn)物-三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)的水平。FLAG方案治療初次誘導(dǎo)未緩解的AML患者療效較好。王書紅等[19]對(duì)19例初診未緩解AML應(yīng)用FLAG方案治療，19例患者中有13例達(dá)完全緩解(CR率68.4%)。高雯慧等[20]研究顯示，CR率34.1%，中位生存期5.46個(gè)月[20]。FLAG方案的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、骨髓抑制、消化道癥狀、輕度肝功能異常等。其毒副作用經(jīng)對(duì)癥支持治療，多數(shù)患者能耐受并順利完成化療。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物 重復(fù)原化療方案或更換為Ara-C聯(lián)合其他蒽環(huán)/蒽醌類藥物的3+7方案也是一些醫(yī)生的選擇。常用方案包括MA(米托蒽醌+Ara-C)、MAC(米托蒽醌+Ara-C+環(huán)磷酰胺)、IA (伊達(dá)比星+Ara-C)、AA (阿柔比星+Ara-C )、DAE(柔紅霉素+Ara-C+依托泊苷)、MAE (米托蒽醌+Ara-C+依托泊苷) 等，CR率為30%～50%[21]。Herzig等[18]提出，MAC方案優(yōu)于FLAG方案和CAG方案(CR率分別為55.4%,34.1%,34.0%)。也有研究者單用柔紅霉素或其他蒽環(huán)類藥物追加治療，但目前尚無相關(guān)緩解率的單獨(dú)報(bào)道。上述方案不良反應(yīng)主要包括感染、骨髓抑制、心臟毒性等，大多數(shù)患者能耐受并完成化療。但需要注意的是，部分患者對(duì)蒽環(huán)類藥物聯(lián)合Ara-C方案原發(fā)耐藥，繼續(xù)采用蒽環(huán)類藥物+Ara-C方案可能仍達(dá)不到緩解。

2.4 含G-CSF的預(yù)激方案 1995年由日本學(xué)者提出CAG方案(阿柔比星+Ara-C+G-CSF)。G-CSF能使靜止期的細(xì)胞進(jìn)入增殖期，還能增加Ara-C的促凋亡能力，明顯提高Ara-C等細(xì)胞周期依賴性藥物的敏感性，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力。上述預(yù)激方案的療效已在國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)初診及復(fù)發(fā)/難治AML中得以證實(shí)，其療效可媲美蒽環(huán)類聯(lián)合中劑量阿糖胞苷的強(qiáng)化療，且毒性明顯低于后者。初次誘導(dǎo)化療后患者骨髓增殖能力未完全恢復(fù)，以預(yù)激方案作為序貫化療，療效好，不良反應(yīng)較小，且與3+7方案無交叉耐藥，對(duì)改善預(yù)后具有一定價(jià)值。2013年Zhu等[21]初次報(bào)道CAG方案與非CAG方案(包括IA、AA、DAE、MAE、FLAG方案)在初診誘導(dǎo)失敗后挽救性治療的療效，CR率分別為63.5%和38.7%，且CAG方案不良反應(yīng)較低。隨后國(guó)內(nèi)幾項(xiàng)小樣本回顧性研究報(bào)道CAG方案CR率為34%～85%[22-23]，療效與FLAG方案相當(dāng)，且與小劑量MA方案[(MIT 1.4 mg/(M2·d),d1～9；Ara-C 70 mg/(M2·d),d1～7] 相比不良反應(yīng)明顯較少[24]。目前國(guó)內(nèi)有研究者將地西他濱與CAG方案聯(lián)合，組成DCAG方案。一項(xiàng)30例初次誘導(dǎo)失敗患者應(yīng)用DCAG方案治療的單臂回顧性研究報(bào)道，CR率可達(dá)60%，總反應(yīng)率83.3%[25]。目前尚無大樣本前瞻性研究證實(shí)序貫CAG方案的療效。

秦鐵軍等[26]還提出HAG方案(高三尖杉酯堿+Ara-C+G-CSF)，用于AML治療，在初診AML及復(fù)發(fā)/難治AML中均取得較好療效，但目前HAG方案用于初次誘導(dǎo)失敗患者化療的療效尚無報(bào)道。

總之，初診患者詳細(xì)的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)評(píng)估，初次誘導(dǎo)后7～14 d骨髓像復(fù)查，對(duì)療效評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要意義。初診誘導(dǎo)化療失敗患者采用追加中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案、FLAG方案、標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物、含G-CSF的預(yù)激方案再誘導(dǎo)等方案均可取得不同療效，但方案具體選取優(yōu)先次序目前尚存在爭(zhēng)議。對(duì)初次誘導(dǎo)失敗的AML治療，仍需臨床醫(yī)生結(jié)合患者年齡、遺傳學(xué)特點(diǎn)、身體狀態(tài)等特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，且仍需進(jìn)一步大樣本多中心臨床試驗(yàn)對(duì)方案選取優(yōu)劣進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。

參考文獻(xiàn)：

[1] National Cancer Institute.SEER cancer stat facts:acute myeloid leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html[2017-4-4] .

[2] Yezefski T,Xie H,Walter R,et al. Value of routine ‘day 14’ marrow exam in newly diagnosed AML[J] .Leukemia,2015,29:247-249.

[3] Baudard M,Beauchamp-Nicoud A,Delmer A,et al. Has the prognosis of adult patients with acute myeloid leukemia improved over years? A single institution experience of 784 consecutive patients over a 16-year period[J] .Eukemia,1999,13(10):1481-1490.

[4] Burnett AK,Russell NH,Hills RK,et al.A randomized comparison of daunorubicin 90 mg/m2vs 60 mg/m2in AML induction:results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patients[J] .Blood,2015,125(25):3878-3885.

[5] Walter RB,Othus M,Burnett AK,et al.Resistance prediction in AML:analysis of 4,601 patients from MRC/NCRI,HOVON/SAKK,SWOG,and MD Anderson Cancer Center[J] .Leukemia,2015,29(2):312-320.

[6] Liso V,Albano F,Pastore D,et al. Bone marrow aspirate on the 14th day of induction treatment as a prognostic tool in de novo adult myeloid leukemia[J] .Haematologica,2000,85:1285-1290.

[7] Deutsch YE,Campuzano-Zuluaga G,Salzberg MP,et al. Clinical utility of morphological evaluation of day 14 bone marrow biopsies in acute myeloid leukemia patients undergoing standard induction chemotherapy:time to change practice? [J] .Blood,2014,124:1004.

[8] Norkin M,Chang M,An Q,et al. A new model to predict remission status in AML patients based on day 14 bone marrow biopsy[J] .Leuk Res,2016,26:69-73.

[9] Hussein K,Jahagirdar B,Gupta P,et al. Day 14 bone marrow biopsy in predicting complete remission and survival in acute myeloid leukemia[J] .Am J Hematol,2008,83:446-450.

[10] Osca-Gelis G,Puig-Vives M,Saez M,et al.Is survival in myeloid malignancies really improving? A retrospective 15-year population-based study[J] .Leuk Lymphoma,2015,56(4):896-902.

[11] Yanada M,Borthakur G,Ravandi F,et al. Kinetics of bone marrow blasts during induction and achievement of complete remission in acute myeloid leukemia[J] .Haematologica,2008,93:1263-1265.

[12] National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines):acute myeloid leukemia.Version 1 (2017). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf

[13] Wattad M,Weber D,D?hner K,et al.Impact of salvage regimens on response and overall survival in acute myeloid leukemia with induction failure[J] .Leukemia,2017,31(6):1306-1313.

[14] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國(guó)診療指南(2017年版)[J] .中華血液學(xué)雜志,2017,38(3):177-182.

[15] Herzig RH,Lazarus HM,Wolff SN,et al. High-dose cytosine arabinoside therapy with and without anthracycline antibiotics for remission reinduction of acute nonlymphoblastic leukemia[J] .J Clin Oncol,1985,3(7):992-997.

[16] Vogler WR,McCarley DL,Stagg M,et al. A phase III trial of high-dose cytosine arabinoside with or without etoposide in relapsed and refractory acute myelogenous leukemia:a Southeastern Cancer Study Group trial[J] .Leukemia,1994,8(11):1847-1853.

[17] Karanes C,Kopecky KJ,Head DR,et al. A phase III comparison of high dose ARA-C (HIDAC) versus HIDAC plus mitoxantrone in the treatment of first relapsed or refractory acute myeloid leukemia Southwest Oncology Group study[J] .Leuk Res,1999,23(9):787-794.

[18] Herzig RH,Lazarus HM,Wolff SN,et al.High-dose cytosine arabinoside therapy with and without anthracycline antibiotics for remission reinduction of acute nonlymphoblastic leukemia[J] .J Clin Oncol,1985,3(7):992-997.

[19] 王書紅,于力,王全順,等.FLAG方案治療初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病的療效觀察[J] .中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2007,15(6):1297-1299.

[20] 高雯慧,李紅敏,于靖宜,等.不同挽救治療方案對(duì)初始誘導(dǎo)失敗和復(fù)發(fā)的急性髓系白血病患者的療效比較[J] .中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2017,25(2):340-345.

[21] Zhu HH,Jiang H,Jiang B,et al.Cytarabine,aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor regimen represents an effective and safe salvage regimen for patients with acute myeloid leukemia refractory to first course of induction chemotherapy[J] .Leuk Lymphoma,2013,54(11):2452-2457.

[22] 王婧,江濱,江倩,等.老年急性髓系白血病小劑量MA與CAG方案誘導(dǎo)治療療效比較及預(yù)后影響因素分析[J] .中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):194-200.

[23] 羅賢生,王智明,黃海妹,等.CAG方案用于治療相關(guān)性急性髓系白血病誘導(dǎo)化療的臨床觀察[J] .安徽醫(yī)藥,2014,18(2):345-347.

[24] 張春靜,姜中興,田文亮,等.小劑量MA與CAG方案誘導(dǎo)治療老年急性髓系白血病的效果比較[J] .河南醫(yī)學(xué)研究,2017,26(17):3083-3087.

[25] 郭智,陳惠仁,樓金星,等.DCAG方案治療初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病的臨床研究[J] .實(shí)用癌癥雜志,2016,31(8):1256-1259.

[26] 秦鐵軍,徐澤鋒,方力維,等.高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、去甲氧柔紅霉素聯(lián)合誘導(dǎo)治療初治急性髓系白血病臨床研究[J] .中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2011,19(5):1277-1282.